，J=6.0Hz，1H)，8.51 ( s, 1H),8. 19 (s, 1H),8. 12 (d, J=2. 0Hz, 1H), 7. 67-7. 59 (m, 4H), 7. 28 (d, J=9. OHz, 2H),6. 58 (d ,J=6. OHz, 1H), 3. 96 (s, 3H)
[0181]MS(ESI+) :m/z512. 9[M+H] +
[0182] 实施例5
[0183]FD-2013027:BPl-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3-(4-(3-甲基-2-(l-甲基-4-批 唑基）-4-吡啶氧基）苯基）脲
[0185] 制备方法：
[0186] 步骤1:2-氯-4-氟-3-甲基吡啶的合成：
[0188] 在氮气气氛中-30°C下将正丁基锂（2. 4M的己烷溶液，4. 37mL，10. 49mmol)滴加到 二异丙基胺（1. 〇6g，llmmol)于无水四氢呋喃（20mL)中的溶液中。将反应混合物在-30°C 下搅拌30分钟，然后冷却至-78°C。滴加2-氯-4-氟吡啶（1. 31g，lOmmol)于无水四氢呋 喃（10mL冲溶液，然后将反应混合物在-78°C搅拌60分钟。滴加碘甲烷（1. 48g，10. 5mmol) 于无水四氢呋喃（5mL)中溶液，然后将反应混合物在-78°C搅拌30分钟。将反应混合物以 饱和氯化铵溶液（5mL)淬灭，以水（50mL)稀释，以乙酸乙酯萃取（30mLX3次)。将合并的有 机层以饱和食盐水洗（30mLX3次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱(石油醚： 乙酸乙酯=100:1，v/v)纯化得产物为黄色固体（0. 63gg，产率为43%)。
[0189]:HNMR(300MHz,DMS〇-d6) 8 8. 31 (dd,J=8. 0, 5. 8Hz, 1H), 7. 38 (dd,J=8. 7, 5. 6Hz, 1H ),2. 27 (d,J=l. 8Hz, 3H)
[0190]MS(ESI+):m/z146. 0 [M+H]+
[0191] 步骤2 :2_氣_3_甲基_4_ (4_氛基苯氧基）批陡的合成：
[0193] 将4-氨基苯酚（0.21g，1. 91mmol)于无水二甲基亚砜（3mL)中溶液以氮气鼓泡10 分钟，然后加入叔丁醇钾（〇. 22g，1. 96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，加入 2_氯-4-氟-3-甲基吡啶（269mg，1. 85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用 水（20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取（20mLX 3次)。将合并的有机层以水洗（20mLX 2次)，食 盐水洗（20mLX2次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱(硅胶，石油醚：乙酸乙 酯=5:1，v/v)纯化得产物为淡黄色固体（0.38g，产率88%)。
[0194]:H NMR (300MHz, DMS〇-d6)88. 04 (d, J=5.6Hz, 1H),6. 89-6. 78 (m, 2H),6. 69-6. 57 (m ,2H),6. 51 (d, J=5. 7Hz, 1H), 5. 15 (s, 2H), 2. 31 (s, 3H)
[0195]MS(ESI+) :m/z235. 0 [M+H] +
[0196] 步骤3 :4_(3-甲基-2-(1-甲基-4-吡唑基）-4-吡啶氧基）苯胺的合成：
[0198] 将2-氯-3-甲基-4-(4-氨基苯氧基）吡啶（38〇11^，1.62臟〇1)，1-甲基-4-吡唑 硼酸频哪醇酯（337mg，1. 62mmol)，碳酸钾（400mg，2. 89mmol)和四（三苯基膦）|fi(90mg， 0. 08mmol)于四氢呋喃（THF，6mL)和水（lmL)中的混合物以氩气鼓泡5分钟，然后在氩气 气氛中85°C下搅拌24小时。将反应混合物以水（20mL)稀释，以乙酸乙酯萃取（20mLX3 次)。将合并的有机层以水洗（20mLX2次)，饱和食盐水洗（20mLX2次)，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩。残留物经柱色谱(硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:2,v/v)纯化得产物为淡黄色固体 (170mg，产率 37. 5%)。
[0199]屯NMR (400MHz，DMS0-d6) S8. 18 (d，J=5.6Hz，1H)，8. 17 (s，1H)，7.88(s，1H)，6. 82 ( d, J=8. 7Hz, 2H),6. 63 (d, J=8. 7Hz, 2H),6. 35 (d, J=5.6Hz, 1H), 5. 10 (s, 2H), 3. 91 (s, 3H), 2. 3 9 (s, 3H)
[0200] MS(ESI+) :m/z281 ? 1 [M+H] +
[0201] 步骤4:l-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3-(4-(3-甲基-2-(l-甲基-4-吡唑 基）-4-吡啶氧基）苯基）脲的合成：
[0203] 将4-(3-甲基-2-(1-甲基-4-吡唑基）-4-吡啶氧基）苯胺（16511^，0.58臟〇1)和 4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯（155mg，0. 7mmol)于二氯甲烷（2mL)中的溶液在室温下搅 拌12小时。过滤收集产生的白色固体，以二氯甲烷洗，烘干得到产物为白色固体（145mg，产 率49%)。
[0204] 屯NMR (300MHz，DMS0-d6) S 9. 18 (s，1H)，8. 94 (s，1H)，8. 24 (d，J=5. 4Hz，1H)，8. 19( s, 1H),8. 12 (d, J=2. 1Hz, 1H), 7. 91 (s, 1H), 7. 69-7. 58 (m, 2H), 7. 55 (d, J=9. 0Hz, 2H), 7. 09 (d ,J=9. OHz, 2H),6. 47 (d, J=5. 4Hz, 1H), 3. 92 (s, 3H), 2. 40 (s, 3H)
[0205] MS (ESI+) :m/z501 ? 9 [M+H]+
[0206] 实施例6
[0207]FD-2013031:BPl-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3-(4-(3-氨基-2-(l-甲基-4-批 唑基）-4-吡啶氧基）苯基）脲
[0209] 制备方法：
[0210] 步骤1 :2_氣_3_硝基_4_ (4_氛基苯氧基）批陡的合成：
[0212] 将4-氨基苯酚（1.09g, lOmmol)于无水二甲基亚砜（10mL)中溶液以氮气鼓泡10 分钟，然后加入叔丁醇钾（1.12g，10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟后，加入 2, 4-二氯-3-硝基吡啶（1.93g，lOmmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用水 (100mL)稀释并用乙酸乙酯萃取（50mLX 3次)。将合并的有机层以水洗（50mLX 2次)，食盐 水洗（50mLX2次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱(硅胶，石油醚：乙酸乙酯 =3:1，v/v)纯化得产物为淡黄色固体（408mg，产率15%)。
[0213]:H NMR (300MHz, DMS〇-d6)88. 40 (d, J=5. 7Hz, 1H),6. 33 (d, J=8. 7Hz, 2H),6. 28 (d, J =5. 7Hz, 2H),6. 63 (d, J=8. 7Hz, 2H), 5. 30 (br s, 2H)
[0214] MS (ESI+):m/z266. 0 [M+H]+
[0215] 步骤2 :4_ (3-硝基-2-(1-甲基-4-吡唑基）-4-吡啶氧基）苯胺的合成：
[0216]
[0217] 将2-氯-3-硝基-4-(4-氨基苯氧基）吡啶（1.2511^，1.51臟〇1)，1-甲基-4-吡唑 硼酸频哪醇酯（37711^，1.81_31)，碳酸钾（12.48，9.0_31)和四（三苯基膦）钮（17411^， 1. 151mmol)于四氢呋喃（THF，18mL)和水（3mL)中的混合物以氩气鼓泡5分钟，然后在氩气 气氛中85°C下搅拌过夜。将反应混合物以水（50mL)稀释，以乙酸乙酯萃取（30mLX3次)。将 合并的有机层以水洗（30mLX2次)，饱和食盐水洗（30mLX2次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓 缩。残留物经柱色谱(硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:3,v/v)纯化得产物为淡黄色固体（450mg， 产率96%)。
[0218]4 NMR (300MHz，DMS0-d6) S8. 49 (d，J=5. 7Hz，1H)，8. 10 (s，1H)，7. 72 (s，1H)，7. 69 -7. 46 (m, 11H),6. 91 (d, J=8. 7Hz, 2H),6.68(d, J=5. 7Hz, 1H),6. 63 (d, J=8. 7Hz, 2H), 5. 26 (br s, 2H), 3. 91 (s, 3H)
[0219]MS(ESI+)m/z312. 0[M+H] +
[0220] 步骤3 :4_ (3-氨基-2-(1-甲基-4-吡唑基）-4-吡啶氧基）苯胺的合成：
[0222] 将4-(3-硝基-2-(1-甲基-4-吡唑基）-4-吡啶氧基）苯胺（2001^，0.64臟〇1)和 钮碳（20mg)于无水甲醇（15mL)中的混合物在室温下4atm氢气气氛中搅拌4小时。经娃藻 土滤去钯碳，然后浓缩滤液。将残留物以柱色谱(硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:4)纯化得产物 75mg，产率为41%。
[0223]:H NMR(400MHz, DMS〇-d6)88. 20 (s, 1H), 7. 91 (s, 1H), 7. 73 (d, J=5. 2Hz, 1H),6. 83 (d, J=8.8Hz, 2H),6. 62 (d, J=8.8Hz, 2H),6. 29 (d, J=5. 2Hz, 1H), 5. 08 (br s, 2H), 4. 72 (s, 2H), 3. 90 (s, 3H)
[0224]MS(ESI+) :m/z282. 1 [M+H] +
[0225] 步骤4:1-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3_(4-(3-氨基-2-(1-甲基-4-吡唑 基）-4-吡啶氧基）苯基）脲的合成：
[0226]
[0227] 将4-(3-氨基-2-(1-甲基-4-吡唑基）-4-吡啶氧基）苯胺（7〇11^，0.249臟〇1)和 4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯（55mg，0. 249mmol)于二氯甲烷（3mL)中的溶液在室温下 搅拌3小时。过滤收集产生的白色固体，以二氯甲烷洗，烘干得到产物为白色固体（79mg，产 率63%)。
[0228] 屯匪1?(3001抱，0150-(16)8 9.17(8，111)，8.92(8，111)，8.23(8，111)，8.11(8，111)，7. 93(s,1H), 7. 78(d,J=5. 4Hz, 1H), 7. 63(d,J=2.6Hz, 2H), 7. 67-7. 59(m,2H), 7. 10(d,J=9. 0Hz ,2H),6. 42(d,J=5. 4Hz, 1H), 4. 82 (br s,2H), 3. 91(s,3H)
[0229]MS(ESI+):m/z502. 9 [M+H]+
[0230] 实施例7
[0231]FD-2013033:即l-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3-(4-(3-甲氨基-2-(l-甲 基-4-吡唑基）-4-吡啶氧基）苯基）脲
[0233] 制备方法：
[0234] 步骤1:2-氯-4-碘-3-甲氨基吡啶的合成：
[0236] 于密封管中将2-氯-3-氟-4碘吡啶（12g，46.6mmol)于甲胺的乙醇溶液（25%，v/ v，30mL)在65°C下搅拌8小时。减压除去挥发物，将残留物经柱色谱(硅胶，石油醚：乙酸 乙酯=30:1)纯化得到产物为黄色油状（5. 5g，产率44%)。
[0237]屯NMR(300MHz，DMS0-d6)S7. 77 (d，J=4. 9Hz，1H)，7. 51 (d，J=4. 9Hz，1H)，4. 75(br， s, 1H), 2. 91 (s, 3H)
[0238]MS(ESI+):m/z268. 9 [M+H]+
[0239] 步骤2:2_氯-3-甲氨基_4_ (4_氨基苯氧基）批陡的合成：
[0240]
[0241] 将4-氨基苯酚（0. 16g，1.46mmol))于无水二甲基亚砜（3mL)中溶液以氮气鼓泡 10分钟，然后加入叔丁醇钾（〇. 16g，1.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，加 入2-氯-4-碘-3-甲氨基吡啶（170mg，0.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然 后在80°C下5小时。将反应混合物用水（20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取（20mLX3次)。将 合并的有机层以水洗（20mLX2次)，食盐水洗（20mLX2次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。 残留物经柱色谱(硅胶，石油醚：乙酸乙酯=5:1，v/v)纯化得产物为淡黄色固体（96mg，产率 61%)。
[0242]:H NMR (400MHz, DMS〇-d6)87. 57 (d, J=5. 3Hz, 1H),6. 81 (d, J=8.8Hz, 2H),6.66-6. 5 6(m, 2H),6. 48 (d, J=5. 3Hz, 1H), 5. 08 (s, 2H), 4. 94 (q, J=5. 4Hz, 1H), 2. 97 (d, J=5. 4Hz, 3H)
[0243] MS (ESI+):m/z250. 0[M+H] +
[0244] 步骤3 :4_(3-甲氨基-2-(1-甲基-4-吡唑基）-4-吡啶氧基）苯胺的合成：
[0246] 将2-氯-3-甲氨基-4-(4-氨基苯氧基）吡啶（27〇11^，1.08臟〇1)，1-甲基-4-吡 唑硼酸频哪醇酯（225mg，1. 08mmol)，碳酸钾（447mg，3. 24mmol)和二（三苯基膦）二氯化钮 (76mg，0. 108mmol)于二甲基甲酰胺（DMF，6mL)和水（lmL)中的混合物以氦气鼓泡5分钟， 然后在氩气气氛中85°C下搅拌24小时。将反应混合物以水（30mL)稀释，以乙酸乙酯萃取 (30mLX3次)。将合并的有机层以水洗（30mLX2次)，饱和食盐水洗（30mLX2次)，无水硫 酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱(硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:3,v/v)纯化得产物为 淡黄色固体（180mg，产率56%)。
[0247]:H NMR (400MHz, DMS0-d6)88. 19 (s, 1H),8. 02 (s, 1H),7. 94(s, 1H), 7. 91 (d, J=5. 4H z, 1H),6. 84 (d, J=8. 7Hz, 2H),6. 62 (d, J=8. 7Hz, 2H),6. 35 (d, J=5. 4Hz, 1H), 5. 14 (s, 1H), 3. 9 0(s, 3H), 2.66(s, 3H)
[0248] MS (ESI+) :m/z296. 1[M+H] +
[0249] 步骤4 :1_ (4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3-(4-(3-甲氨基-2-(1-甲基-4-吡唑 基）-4-吡啶氧基）苯基）脲的合成：
[0250]
[0251] 将4-(3-甲氨基-2-(1-甲基-4-吡唑基）-4-吡啶氧基）苯胺（17〇11^，0.576臟〇1) 和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯（127. 6mg，0. 576mmol)于二氯甲烷（2mL)中的溶液在 室温下搅拌12小时。过滤收集产生的白色固体，以二氯甲烷洗，烘干得到产物为白色固体 (67mg，产率 22. 5%)。
[0252]屯匪1?(3001抱，0150-(16)8 9.16(8，111)，8.91(8，111)，8.20(8，111)，8.11(8，111)，7. 95 (d, J=5. 1Hz, 2H), 7. 94 (s, 1H), 7. 66-7. 60 (m, 2H), 7. 53 (d, J=9. 0Hz, 2H), 7. 09 (d, J=9. 0Hz ,2H),6. 47 (d, J=5. 1Hz, 1H), 4. 40 (br s, 1H), 3. 91 (s, 3H), 2. 69 (d, J=4.8Hz, 3H)
[0253] MS(ESI+) :m/z517. 1[M+H] +
[0254] 实施例8
[0255] FD-2013037 :即1- (4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3- (4- (3-甲氧基-2- (1-甲 基-4-吡唑基）-4-吡啶氧基）苯基）脲
[0257] 制备方法：
[0258] 步骤1:2_氣_3_甲氧基_4_鹏批陡的合成：
[0260]将2-氯-3-氟-4-碘吡啶（1. 05g，4. 08mmol)和甲醇钠（0? 22g，4. 08mmol)于甲 醇（10mL)中溶液在45°C下搅拌2小时。将反应混合物以水（50mL)稀释，以乙酸乙酯萃取 (50mL X 3 )。将合并的有机层以水洗（50mL X 2 )，食盐水洗（50mL X 2 )，无水硫酸钠干燥，过 滤，浓缩。残留物经柱色谱(硅胶，石油醚：乙酸乙酯=100:1，v/V)纯化得产物为浅黄色固体 (0? 58g产物，产率53%)。
[0261]屯NMR (300MHz，DMS0-d6) S 7. 92 (d，J=5. 1Hz，1H)，7.86(d，J=5. 1Hz，1H)，3. 83 (s，3 H)
[0262] MS (ESI+) :m/z269.8[M+H] +
[0263]步骤2 :2_氯_3_甲氧基_4_ (4_氨基苯氧基）批陡的合成：
[0265] 于密封管中将4-