一种合成双噻吩并嘧啶酮衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种双噻吩并嘧啶酮衍生物，具体来说是一 种制备双噻吩并嘧啶酮衍生物的方法。 (二）
【背景技术】
[0002] 多稠杂环化合物是一类具有广泛用途的化合物，特别是在医药和农药领域 中具有举足轻重的影响。在医药领域，由于其大多具有良好的生物活性，如抗肿瘤 (Heterocycles，1997, 46:541-546)、降血压（Bioorg. Med. Chem.，2009, 17 (6) : 2351-2359)、 抗菌（J Med Chem, 2010, 53 (9) : 3558-3565)、抗炎（Pharm. Chem. J.，1995, 29 (2) : 124-126) 和抗疟疾（Eur.J. Med. Chem.，2004, 39(1) :59-67)等活性，已成为有机化学和药物化学 的研宄热点（化学研宄，2001，22 (6) :85-95)。一些多稠杂环化合物还可作为磷酸二酯 酶 I(PDEl) (Bioorg. Med. Chem.，2009, 17(19) :6796-6802)和磷酸二酯酶 7 (PDE7)的抑制 剂（J. Med. Chem.，2014, 57:9844-9854)。在农药领域，多稠杂环化合物类除草剂和杀虫剂 因其大多具有高效、低毒、环境相容性好等特点，在农药研宄方面仍将居于主导地位（新 农药学报，2000, 2, 1-10)。此外，多稠杂环化合物在染料等方面也有重要应用（化工时 刊，2006, 20(2) :58-62)。
[0003] 其中，含有噻吩并噻吩结构化合物是一类具有良好应用前景的多稠杂环化合物， 目前，噻吩并噻吩衍生物主要用于医药，农药，导电聚合物，液体和笼形晶体，有机导体和 超导体，感光受体，光电子材料（非线性光学生色团），染料等方面等（Adv.Heterocycl. Chem. 2006,90:125-203.)。
[0004]目前，合成双噻吩并嘧啶酮类化合物的方法主要有以下三种：1)以含有异氰基噻 吩衍生物为原料经分子内的环化缩合。该类反应底物普适性比较差。2)以噻吩并噻吩邻氨 基酰胺为原料，在醋酸溶液下与酮反应。该类反应后处理方面比较繁琐。3)以噻吩并噻吩 邻氨基甲酸酯为原料，与酸酐反应生成恶嗪酮后，再进一步与氨基化合物反应。该反应步骤 多，后处理比较繁琐。 (三）
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种新的制备双噻吩并嘧啶酮衍生物的方法。即采用3, 4-二氨基 噻吩并[2, 3-b]噻吩-2, 5-二腈与酮或醛反应合成目标化合物。反应通式为：
[0006]
[0007]其中：
[0008] R1为氢、烷基、芳基，R 2为氢、烷基、芳基等。
[0009] 本发明的制备双噻吩并嘧啶酮衍生物的方法包括如下步骤：
[0010](一）将3, 4-二氨基噻吩并[2, 3-b]噻吩-2, 5-二腈加入到反应介质中，之后加 入酮（或醛）和催化剂。
[0011](二）在加热装置中，反应物在室温至回流条件下搅拌反应，用薄层色谱检测反应 进度。
[0012] (三）反应结束后，减压旋蒸除去大部分溶剂，冷却至室温，并加蒸馏水，抽滤，水 洗至中性，得到固体。
[0013] (四）对步骤三得到的粗产品进行重结晶或者柱层析纯化，即得纯的目标化合物。
[0014] 方法进一步优选为：
[0015] ( -）将3, 4-二氨基噻吩并[2, 3-b]噻吩-2, 5-二腈加入到1~500倍的反应介 质中，反应介质较优但不仅限于醛、酮、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、卤代烷烃、乙醇、异丙 醇等醇类。之后加入1~99倍的酮或醛和0. 1~50倍的催化剂，催化剂采用碱，其中较优 的是：氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾。以上加料顺序不固定。
[0016] (二）在常规加热装置中，反应物在室温至回流条件下搅拌反应数秒至数天，以薄 层色谱检测反应进度。加热方式包括外加热和微波加热。薄层色谱所采用的展开剂为：乙 酸乙酯、石油醚、甲醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、正己烷，或者为其中两种或三种混 合液。
[0017] (三）反应结束后，减压旋蒸除去大部分溶剂，冷却至室温，并加蒸馏水，抽滤，水 洗至中性。
[0018] (四）对步骤三得到的粗产品进行重结晶，即得纯的目标化合物。重结晶的溶剂 可以是，但不仅限于甲醇、乙醇、无异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯 甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、水、盐酸、硫酸水 溶液、氢氧化钠水溶液。柱层析时采用硅胶柱或者氧化铝柱，洗脱剂为，但不限于乙酸乙酯 /石油醚（1:1~1:10,体积比）、甲醇/氯仿（1:1~1:50,体积比）、二氯甲烷和丙酮。
[0019] 进一步优选：步骤一的条件优选为：将3, 4-二氨基噻吩并[2, 3-b]噻吩-2, 5-二 腈）加入到5ml乙醇溶液中，之后加入3. 0当量的酮或醛和2. 0当量的乙醇钠。
[0020] 步骤二的条件优选为：加热条件为溶剂回流，薄层色谱采用甲醇、二氯甲烷为展开 剂。
[0021] 步骤三的条件优选为：反应结束后，减压悬去大部分溶剂，冷却至室温，并加蒸馏 水，抽滤，水洗至中性。
[0022] 步骤四的条件优选为：对步骤3重结晶溶剂采用乙醇，或者柱层析时采用硅胶柱， 洗脱剂用乙酸乙酯/石油醚（1:5,体积比），即得纯的目标化合物。
[0023] 本发明的优点在于：原料便宜易得、工艺简单、反应条件温和、副产物少、后处理方 便、产率较好。 (四）【附图说明】：
[0024] 图1本发明的双噻吩并嘧啶酮化合物的结构式图
[0025] 图2本发明的双噻吩并嘧啶酮化合物的X射线单晶结构图
[0026] 图3本发明的双噻吩并嘧啶酮化合物I的热重图
[0027] 图4本发明的双噻吩并嘧啶酮化合物II的热重图 (五）【具体实施方式】：
[0028] 实施例1
[0029]
[0030] 在25ml单口烧瓶中加入5ml乙醇，之后加入3, 4-二氨基噻吩并[2,3-b]噻 吩-2, 5-二腈（Immol)和丙酮（3mmol)，搅拌至均勾分散，滴加乙醇钠溶液（2mmol)，然后迅 速升温至回流。薄层色谱检测，反应结束后，减压旋蒸除去大部分溶剂，冷至室温。加入蒸 馏水，抽滤，水洗至中性。粗品用乙醇重结晶得黄色固体。产率为74%。
[0031] 1H MMR(DMS0-d6, 400MHz) δ :7· 61 (s，2H，NH)，7. 22(s，2H，NH)，I. 50(s，12H，CH3). 1 3C NMR(DMS0-d6, 100MHz) δ ： 161. 0, 147. 6, 143. I, 126. 2, 106. 0, 69. 0, 28. 0.
[0032] 实施例2
[0033]
[0034] 在25ml单口烧瓶中加入3ml 丁酮，之后加入3, 4-二氨基噻吩并[2,3-b]噻 吩-2, 5-二腈（Immol)，搅拌至均匀分散，滴加甲醇钠溶液（2_〇1)，然后迅速升温至回流。 薄层色谱检测，反应结束后，减压旋蒸除去大部分溶剂，冷至室温。加入蒸馏水，抽滤，水洗 至中性。粗品用乙酸乙酯/石油醚（1:5,体积比）混合液为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，得 到黄色固体。产率为61 %。
[0035] 1H NMR(DMS0-d6, 400MHz) δ : 7. 6 I (s, 2Η, NH) , 7. 16 (d, J = 7. 41Hz, 2H, NH) , I. 79 (dd, J = 7. 78, 16. 07Hz, 4H, CH2), I. 47(t, J = 13. 77Hz, 6H, CH3)，0· 90 (dd, J = 7. 14, 16. 51Hz, 6H, CH3) · 13C NMR(DMS0-d6, 100MHz) δ : 160. 9 ,147. 4, 143. 0, 142. 9, 126. 2, 105. 5, 105. 4, 71. 7, 71. 6, 32. 2, 26. 4, 26. 0, 8. 4, 8. 3
[0036] 实施例3
[0037]
[0038] 在25ml单口烧瓶中加入3ml 3-戊酮，之后加入3, 4-二氨基噻吩并[2, 3-b]噻 吩-2, 5-二腈（Immol)，搅拌至均匀分散，滴加碳酸钠溶液（2_〇1)，然后迅速升温至回流。 薄层色谱检测，反应结束后，减压旋蒸除去大部分溶剂，冷至室温。加入蒸馏水，抽滤，水洗 至中性。粗品用乙醇重结晶得黄色固体。产率为62%。
[0039] 1H NMR(DMS0-d6, 400MHz) δ :7. 62 (s, 2H, NH) , 7. I I (d, J = 12. 72Hz, 2H, NH), I. 70 (d, J = 38. 01Hz, 4H, CH2), I. 47 (d, J = 4. 05Hz, 6H, CH3), I. 40 (s, 4H, CH2), 0. 87 (d, J = 6. 14Hz, 6H, CH3). 13C NMR(DMS〇-d6, 100MHz) δ ： 160. 9, 1