一种琥珀酸多西拉敏中间体2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属医药领域，具体涉及一种乙醇类抗组胺药物琥珀酸多西拉敏中间体 2-吡啶基苯基甲基甲醇的合成。
【背景技术】
[0002] 琥珀酸多西拉敏属乙醇类抗组胺药物，具有抗组胺作用、抗胆碱作用和显著的镇 静安眠作用，其适用于多种过敏性皮肤病、枯草热、过敏性鼻炎、哮喘性支气管炎等；由于其 可通过抑制中枢神经系统来产生睡意，因此也被用来作为安眠药针对失眠的短期性治疗。
[0003] 1978年10月FDA批准CHATTEM公司的琥珀酸多西拉敏25mg片剂上市，用于帮助 减轻入睡困难。1979年成为OTC (非处方药）。1996年9月批准，2004年8月LNK公司作 为仿制药正式上市。琥珀酸多西拉敏作为辅助治疗睡眠的OTC抗组胺药物，其临床安全有 效、总体反应率高、耐受性好。
[0004] 现有的琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法程序复杂，毒害性高，成本高昂。多以苯 乙酮、苯基溴化镁为起始物料，甲基叔丁基醚为溶剂，同时加入三氟化硼、四氯化锡等催化 剂催化反应制备得到2-吡啶基苯基甲基甲醇，工艺操作复杂，溶剂量较大，成本较高。后处 理中苯基溴化镁淬灭后分解成剧毒致癌物苯，对环境和操作者有极大的危害。D.Rennison 等2007年在Bioorg.Med.Chem.上报道用2-苯甲酰基吡啶和甲基溴化镁在常温下合成 2-吡啶基苯基甲基甲醇，避免了使用苯基溴化镁对环境和操作人员的危害，但后处理需要 柱层析纯化，不利于工业化生产。
[0005] 因此简化2-吡啶基苯基甲基甲醇合成操作，减少环境毒害，降低成本，提高产率， 对琥珀酸多西拉敏的合成具有重要意义。
【发明内容】
[0006] 为了解决2-苯甲酰基吡啶和甲基溴化镁合成2-吡啶基苯基甲基甲醇不能够产业 化的问题，本发明提供了一种琥珀酸多西拉敏中间体2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法， 该方法工艺简单、安全可靠，能够高效、低成本地得到中间体2-吡啶基苯基甲基甲醇，解决 上述产业化问题。
[0007] 本发明所采用的技术方案如下所述：
[0008] -种琥珀酸多西拉敏中间体2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，包括以下步骤：
[0009] SI. 2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备：
[0010] 将2-苯甲酰基吡啶溶解于有机溶剂，低温下与甲基格式试剂反应，反应完毕，经 淬灭分离得目标产物2-吡啶基甲基甲醇；
[0011] S2. 2-吡啶基苯基甲基甲醇的纯化：
[0012] 将步骤SI.制备得到2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品萃取纯化，得到2-吡啶基苯基 甲基甲醇精品。
[0013] 如上所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，步骤S2.所述的萃取方法具体步 骤如下：将2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品溶于纯化水中，调解pH值至弱酸性，用乙酸乙酯、二 氯甲烷、甲苯、乙醚或甲基叔丁基醚等有机溶剂萃取除杂，再调水层pH至弱碱性，用乙酸乙 酯、二氯甲烷、甲苯、乙醚或甲基叔丁基醚等有机溶剂提取水层，有机层脱溶得到精品2-吡 啶基苯基甲基甲醇。
[0014] 如上所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，所述弱酸性pH范围为4-6 ;所述 弱碱性pH范围为7. 5-10 ;优选弱酸性pH范围为4. 5-5. 5 ;所述弱碱性pH范围为8-9。
[0015] 如上所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，步骤S2.中使用稀盐酸将水相调 节成弱酸性，使用碳酸氢钠将水相调节成弱碱性。
[0016] 如上所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，步骤S2.中所述稀盐酸浓度为 0? 1 ~0? 2M〇
[0017] 如上所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，步骤SI.中滴加顺序为2-苯甲 酰基吡啶溶于相应溶剂后，低温下缓慢滴加到格式试剂中。
[0018] 如上所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，步骤SI.中所述的溶剂可以为无 水甲基四氢呋喃、无水四氢呋喃中的一种或两种混合，优选无水四氢呋喃。
[0019] 如上所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，步骤SI.中所述的格式试剂可以 为甲基氯化镁或甲基溴化镁，优选甲基溴化镁。
[0020] 如上所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，步骤SI.中2-苯甲酰基吡啶与 甲基溴化镁的反应摩尔配比为I: (1. 1-2)，优选I:1. 5。
[0021] 如上所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，步骤SI.中所述的低温范围 为-30°C~-KTC，优选-25 ~-15°C。
[0022] 如上所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，步骤SI.中滴加完毕 后，-20~-25°C下搅拌反应0? 5~3h，优选1. 5~2h。
[0023] 如上所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，步骤SI.中所述的猝灭具体步骤 为向反应体系滴加10%~20%的氯化铵水溶液；步骤SI.中猝灭后分离步骤使用萃取分 离，具体萃取如下：淬灭后反应液加入乙酸乙酯，经分液后保留有机相，水相再经有机相萃 取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去有机溶剂得到2-吡啶基苯基甲基甲醇 油状物粗品。上述油状物粗品经萃取纯化得到2-吡啶基苯基甲基甲醇精品。
[0024] 综上所述，本发明的有益效果：
[0025] 本发明合成方法工艺简单，起始物料2-苯甲酰基P比啶易得，反应迅速，转化率高， 所用格式试剂甲基溴化镁、甲基氯化镁，淬灭时产生甲烷气体，易挥发，相比于大多文献里 报导的苯基溴化镁淬灭时产生的剧毒有机物苯，不会在产品中残留，安全可靠，环境污染 小。反应后处理不用多数文献里的柱层析和低温重结晶，而用操作简单的萃取提纯，高效、 简便、产品收率、纯度高，适合工业化生产。
【附图说明】
[0026] 图1为2-吡啶基苯基甲基甲醇的质谱；
[0027] 图2为2-吡啶基苯基甲基甲醇的氢谱；
[0028]图3为2-吡啶基苯基甲基甲醇的碳谱。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合【具体实施方式】对本发明做进一步描述：
[0030] 实施例1 :
[0031] 反应方程式如下：
[0032]
[0033]Sl:2_吡啶基苯基甲基甲醇的合成
[0034] 氮气保护下将10. 5g的2-苯甲酰基吡啶加入250ml三口圆底烧瓶中，溶于30ml 无水四氢呋喃，至于_25°C冷浴中，降温至内温达_20°C，缓慢滴加至lmol/L的甲基溴化镁 无水四氢呋喃溶液85mL，滴加时控制内温不大于-15°C，滴加完毕保温搅拌反应1. 5~2h。
[0035]TLC确定反应终点，展开剂为：乂石_:V乙酸= 5:1。
[0036] 反应完毕后，氮气保护下向烧瓶中缓慢滴加200ml10 %的氯化铵冰水溶液，0. 5 小时加完，继续搅拌〇. 5小时。加入乙酸乙酯，静置分液，保留有机相，水相用3X100ml量 的乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去有机溶剂，得2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品38. 4g， 收率96. 5%。
[0037]S2 :2_吡啶基苯基甲基甲醇的纯化
[0038] 取38.Og的2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品，加入纯化水，用0.IM的稀HCl调pH至 4. 5-5. 5,加入30ml的乙酸乙酯萃取2次，弃有机层，用碳酸氢钠调pH值至8-9,加入50ml 乙酸乙酯萃取，减压蒸馏有机层，得2-吡啶基苯基甲基甲醇30. 2g，收率83. 2%。