[0039] 总体收率为80. 3%，纯度为99. 1%，2_吡啶基苯基甲基甲醇质谱数据如下MS: 222.l[M+Na]+〇
[0040] 实施例2:
[0041] 反应方程式如下：
[0042]
[0043]Sl:2_吡啶基苯基甲基甲醇的合成
[0044] 氮气保护下将10. 5g的2-苯甲酰基吡啶加入250ml三口圆底烧瓶中，溶于30ml无 水四氢呋喃，至于_20°C冷浴中，降温至内温达-20~-15°C，缓慢滴加至lmol/L的甲基氯 化镁无水四氢呋喃溶液85mL，滴加时控制内温不大于-KTC，滴加完毕保温搅拌反应1. 5~ 2h〇
[0045]TLC确定反应终点，展开剂为：乂石_:V乙酸= 5:1。
[0046]反应完毕后，氮气保护下向烧瓶中缓慢滴加200ml氯化铵冰水溶液，0. 5小时加 完，继续搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯，静置分液，保留有机相，水相用3X100mL量的乙 酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去有机溶剂，得2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品36. 8g，收率 92. 5%〇
[0047]S2 :2-吡啶基苯基甲基甲醇的纯化
[0048] 取20.Og的2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品，加入纯化水，用0.IM的稀HCl调pH至 4. 5-5. 5,加入30ml的乙酸乙酯萃取2次，弃有机层，用碳酸氢钠调pH值至8-9,加入50ml 乙酸乙酯萃取，减压蒸馏有机层，得2-吡啶基苯基甲基甲醇15. 6g，收率78. 0%。
[0049] 总体收率为72. 2%，纯度为98. 6%，2_吡啶基苯基甲基甲醇质谱数据如下MS: 222.l[M+Na]+〇
[0050] 实施例3 :
[0051] 反应方程式如下：
[0052]
[0053] Sl:2_吡啶基苯基甲基甲醇的合成
[0054] 氮气保护下将10. 5g的2-苯甲酰基吡啶加入250ml三口圆底烧瓶中，溶于30ml 无水甲基四氢呋喃，至于_25°C冷浴中，降温至内温达_20°C，缓慢滴加至3mol/L的甲基溴 化镁2-甲基四氢呋喃溶液85mL，滴加时控制内温不大于-15°C，滴加完毕保温搅拌反应 1. 5 ~2h〇
[0055]TLC确定反应终点，展开剂为：V石油醚：V乙酸乙酯=5:1。
[0056] 反应完毕后，氮气保护下向烧瓶中缓慢滴加200ml氯化铵冰水溶液，0. 5小时加 完，继续搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯，静置分液，保留有机相，水相用3X100mL量的乙 酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去有机溶剂，得2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品38. 2g，收率 96. 0%〇
[0057]S2 :2_吡啶基苯基甲基甲醇的纯化
[0058] 取38.Og的2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品，加入纯化水，用0?IM的稀HCl调pH至 4. 5-5. 5,加入30ml的乙酸乙酯萃取2次，弃有机层，用碳酸氢钠调pH值至8-9,加入50ml 乙酸乙酯萃取，减压蒸馏有机层，得2-吡啶基苯基甲基甲醇29. 9g，收率82. 8%。
[0059] 总体收率为79. 5%，纯度为99. 0%，2-吡啶基苯基甲基甲醇质谱数据如下MS: 222.l[M+Na]+〇
[0060] 2-吡啶基苯基甲基甲醇核磁数据如下：lH-NMR:(300MHz，CDC13):S:8. 52(d，J =4. 5Hz, 1H)-J.70 (m, 2H), 7. 54 (d,J= 7. 5, 2H), 7. 14-7. 30 (m, 4H), 5. 96 (s, 1H),I. 94 (s, 3H).
[0061]I3C-NMR: ( 7 5MHz,CDCI3 ) :8 ： 166. 6, 148. 4, 147. 7, 136. 5, 127. 6, 126. 1, 125. 5, 121. 5, 119. 8, 75. 5, 29. 5〇
【主权项】
1. 一种琥珀酸多西拉敏中间体2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，其特征在于，包括 以下步骤： 51. 2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备： 将2-苯甲酰基吡啶溶解于有机溶剂，低温下与甲基格式试剂反应，反应完毕，经淬灭 分离得目标产物2-吡啶基甲基甲醇； 52. 2-吡啶基苯基甲基甲醇的纯化： 将步骤SI.制备得到2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品萃取纯化，得到2-吡啶基苯基甲基 甲醇精品。2. 根据权利要求1所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，其特征在于，步骤 S2.所述的萃取方法具体步骤如下：将2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品溶于纯化水中，调解pH 值至弱酸性，用有机溶剂萃取除杂，再调水层pH至弱碱性，用有机溶剂提取水层，有机层脱 溶得到精品2-吡啶基苯基甲基甲醇，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙醚、 甲基叔丁基醚中任一。3. 根据权利要求2所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，其特征在于：所述弱酸 性pH范围为4-6 ;所述弱碱性pH范围为7. 5-10。4. 根据权利要求3所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，其特征在于：所述弱酸 性pH范围为4. 5-5. 5 ;所述弱碱性pH范围为8-9。5. 根据权利要求2所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，其特征在于：步骤 S2.中使用稀盐酸将水相调节成弱酸性，使用碳酸氢钠将水相调节成弱碱性。6. 根据权利要求5所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，其特征在于：步骤 S2.中所述稀盐酸浓度为0. 1~0. 2M。7. 根据权利要求1-6任一项所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，其特征在于， 步骤SI.中加料顺序为2-苯甲酰基吡啶溶于有机溶剂后，低温下缓慢滴加到甲基格式试剂 中。8. 根据权利要求7所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，其特征在于，步骤 SI.中所述的有机溶剂选自无水甲基四氢呋喃、无水四氢呋喃中的一种或两种混合；所述 的甲基格式试剂选自甲基氯化镁或甲基溴化镁中任一；2-苯甲酰基吡啶与甲基格式试剂 的摩尔配比为I :1. 1~2 ;所述的低温范围为-30°C~-15°C。9. 根据权利要求7所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，其特征在于，步骤 SI.中滴加完毕后，搅拌反应0.5~3h。10. 根据权利要求1所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，其特征在于，步骤 SI.中所述的猝灭具体步骤为向反应体系滴加10%~20%的氯化铵水溶液；步骤SI.中猝 灭后分离步骤使用萃取分离。
【专利摘要】本发明公开了一种琥珀酸多西拉敏中间体2-吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，包括以下步骤：S1.将2-苯甲酰基吡啶溶解于有机溶剂，低温下与甲基格式试剂反应，反应完毕，经淬灭分离得目标产物2-吡啶基甲基甲醇；S2.将步骤S1.制备得到2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品萃取纯化，得到2-吡啶基苯基甲基甲醇精品。步骤S2.所述的酸碱倒置法具体步骤如下：将2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品溶于纯化水中，调解pH值至弱酸性，用乙酸乙酯萃取除杂，再调水层pH至弱碱性，用乙酸乙酯提取水层，有机层脱溶得到精品2-吡啶基苯基甲基甲醇。本发明工艺简单，安全可靠，制备的琥珀酸多西拉敏中间体2-吡啶基苯基甲基甲醇的产率和纯度高，适合工业化放大生产。
【IPC分类】C07D213/30
【公开号】CN105001149
【申请号】CN201510434133
【发明人】卢翔, 张元元, 霍立茹, 杨建楠, 陆滢炎, 赵卿, 李战
【申请人】南京济群医药科技有限公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年7月22日