苯基丙烯酮衍生物及其制法和药物组合物与用图
【专利说明】苯基丙烯酮衍生物及其制法和药物组合物与用途 发明领域
[0001] 本发明涉及式I所示苯基丙烯酮衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或 多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与肿瘤相关疾病方面的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 最近几年，由于对酶和其它一些与疾病相关的生物分子的认识的提高，极大地促 进了治疗疾病的新药的发现或发展，蛋白激酶就是一种广泛研究的重要的一类，它是一个 大家族，与细胞内各种信号转导过程的控制有关。由于它们的结构和催化功能的保守性它 们被认为从一个共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶都含有一个相似的250-300个氨 基酸催化域。这些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多个家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋 白丝氨酸/苏氨酸激酶，类脂等。一般，蛋白激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转 移到一个与信号转导途径相关的蛋白受体来介导细胞内信号转导。这些磷酰化事件作为分 子开关调节靶蛋白的生物功能，最终被激发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激酶存在 于多层信号转导路径中，受体酪氨酸激酶位于肿瘤血管生成信号转导路径的上游及肿瘤细 胞信号转导路径的上游。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转 导路径的下游。研究表明通过在上游阻滞VEGFR及TOGF受体，在下游阻滞Raf/MEK/ERK，能 够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿瘤细胞的复制，从而阻碍肿瘤的生长。
[0004] 另外，干细胞（Stem cell，SC)是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，分为胚胎 干细胞和成体干细胞（ASC)。癌症可能起源于正常ASC的恶性转化。当正常ASC由于遗传 或外界因素致突变时，其自我更新的通路调节发生异常，分化成熟障碍或去分化，转化成sc 样的癌细胞。因此科学家曾提出一种假设，癌组织中存在一小群干细胞特性的细胞，称为sc 样癌细胞，即癌于细胞（cancer stem cell, CSC)或肿瘤干细胞。研究认为，Sc自我更新过 程中的异常信号调节，导致其无限制的生长，产生CSC，很可能是肿瘤发生的至关重要的早 期事件。调节SC自我更新过程的信号转导通路主要有Hh (Hedgehog)，wnL/beta -catenin 和Notch等，这些通路参与造血SC、神经SC和乳腺Sc等的自我更新过程。在啮齿类动物模 型中，这些信号转导通路的异常调节引起肿瘤的发生；实验证明在某些人类肿瘤的发生过 程中这些通路的异常调节也起重要作用。
[0005] 许多疾病是和蛋白激酶介导事件引发的不正常的细胞反应相关联的。这些疾病包 括但不限于，肿瘤，炎症疾病，免疫疾病，骨疾病，代谢疾病，神经疾病，心脑血管疾病，激素 相关的疾病等。因此发现和寻找蛋白激酶抑制剂作为治疗药物是非常必要的。另外，控制 CSC自我更新过程的信号转导通路的调节对于抑制肿瘤转移也是非常重要的。虽然许多发 明对本领域作出了很大贡献，但为改进药物治疗效果，本领域仍在继续研究。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供通式I所示的新的苯基丙烯酮衍生物，其可药用盐。
[0007] 本发明的另一目的在于提供通式I所示的新的苯基丙烯酮衍生物的制备方法。
[0008] 本发明的再一目的在于提供一种含有通式I所示的新的苯基丙烯酮衍生物的药 物组合物。
[0009] 本发明的又一目的在于提供该类化合物在抗癌药物中的用途。
[0010] 为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
[0011] 本发明是涉及具有通式I所示的下列结构苯基丙烯酮衍生物及其可药用盐。
[0012]
[0013] 式中：R可选自
三氟甲基，其中W选自氢、卤素、C1-C6的烷基、 C5-C10的芳基、取代的C1-C6的烷基、取代的C5-C10的芳基，取代基选自：卤素、C1-C6的烷 基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺 酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基；
[0014] Ar可选自苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、 吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、取代的苯基、取代的呋喃基、取代的噻吩基、 取代的萘基、取代的噻唑基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、 取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的苯并噻唑基、取代的苯并噁唑基，取代基选自：卤 素、C1-C6的烷基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基。
[0015] R较优选自
三氟甲基，其中W选自氢、氟、氯、溴、C1-C6烷基、苯 基、萘基、取代的C1-C6的烷基、取代的苯基、取代的萘基，取代基选自：氟、氯、溴、C1-C6的 烷基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、 磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基；
[0016] Ar较优选自苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、 吡嗪基、取代的苯基、取代的呋喃基、取代的噻吩基、取代的萘基、取代的噻唑基、取代的咪 唑基、取代的噁唑基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基，其中取代基选自：卤素、 C1-C6的烷基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二 甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基。
[0017] R更优选自·
三氟甲基，其中W选自氢、氯、溴、C1-C6的烷基、苯 基、取代的C1-C6烷基、取代的苯基，取代基选自：氣、氣、漠、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁 基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺 酰氨基、甲磺酰基、羧基、酯基；
[0018] Ar更优选自苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、取代的苯基、取 代的呋喃基、取代的噻吩基、取代的萘基、取代的噻唑基、取代的咪唑基、取代的吡啶基，其 中取代基选自：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟 甲氧基、乙酰氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、 羧基、酯基。
[0019] R特优选自
、三氟甲基，其中W选自氢、氯、C1-C6烷基、苯基、取代 的C1-C6烷基、取代的苯基，取代基选自：氣、氣、漠、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、二氣 甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、羧基；
[0020] Ar特优选自苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、吡啶基、取代的苯基、取代的呋 喃基、取代的噻吩基、取代的萘基、取代的噻唑基、取代的吡啶基，取代基选自：氟、氯、溴、甲 基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、甲 氨基、二甲氨基、甲磺酰基、羧基、乙酯基、甲酯基。
[0021] R最优选自
三氟甲基，其中W选自氢、C1-C4烷基、苯基、取代的 C1-C4烷基、取代的苯基，取代基选自：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲 基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、羧基；
[0022] Ar最优选自苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、取代的苯基，其中取代基选自：氟、氯、 溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨 基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、羧基、乙酯基、甲酯基。
[0023] 本发明最优选的化合物选自如下群组：
[0024] (E) -1- (4-丙炔酰氨基苯基）-3- (4-羟基-3-甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0025]
[0026] (E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3- (4-羟基-3-甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0027]
[0028] (E) -1- (4-苯基丙炔酰氨基苯基）-3- (4-羟基-3-甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0029]
[0030] (E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3-(间氯苯基）丙-2-烯-1-酮
[0031]
[0032] (E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3-(萘-1-基）丙-2-烯-1-酮
[0033]
[0034] (E) -I- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）
-3-(噻吩-2-基）丙-2-烯-1-酮
[0035]
[0036] (E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3- (4-氰基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0037]
[0038] (E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3- (4-三氟甲基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0039]
[0040] (E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3- (4-二甲胺基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0041]
[0042] (E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3-(呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮
[0043]
[0044] (E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3- (3, 4, 5-三甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0045]
[0046] (E) -I- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3- (4-甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0047]
[0048] (E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3- (3-氰基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0049]
[0050] (E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3-(苯基）丙-2-烯-1-酮
[0051]
[0052] (E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3- (3, 5-二甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0053]
[0054] (E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3- (3-羟基-4-甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0055]
[0056] (E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3- (4-氯苯基）丙-2-烯-1-酮
[0057]
[0058] (E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3- (4-硝基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0059]
[0060] (E)-1-(4-丁炔-2-酰氨基苯基）-3-(3,4-二甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0061]
[0062] (E) -I- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3- (2-氟苯基）丙-2-烯-1-酮
[0063]
[0064] (E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3- (4-氟苯基）丙-2-烯-1-酮
[0065]
[0066] (E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3-(间溴苯基）丙-2-烯-1-酮
[0067]
[0068] (E) -1- (4_苯基丙炔-2-酰氨基苯基）-3- (2_氟苯基）丙-2-烯-1-酮
[0069]
[0070] (E) -1- (4-苯基丙炔-2-酰氨基苯基）-3- (4-氟苯基）丙-2-烯-1-酮
[0071]
[0072] (E) -1- (4-苯基丙炔-2-酰氨基苯基）-3- (3, 4-二甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0073]
[0074] (E)-1-(4-丁炔-2-酰氨基苯基）-3_ (2, 4, 6-三甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0075]
[0076] (E) -I-(三氟乙酰氨基苯基）-3- (3, 4-二甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0077]
[0078] (E)-M三氟乙酰氨基苯基）-3-(3, 4,5_三甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0079]
[0080] (E) _1_(二氟乙酰氨基苯基）-3-(3, 5-二甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0081]
[0082] (E)-M三氟乙酰氨基苯基）-3-(4-甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0083]
[0084] (E) _1_(二氟乙酰氨基苯基）-3-(4-二氟甲基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0085]
[0086] (E) -1-(二氟乙酰氨基苯基）-3-(苯基）丙-2-烯-1-酮
[0087]
[0088] (E)-1-(三氟乙酰氨基苯基）-3_ (3-甲氧基-4-羟基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0089]
[0090] (E) -I-(二氟乙酰氨基苯基）-3- (4-氯苯基）丙-2-烯