-1-酮
[0091]
[0092] (E)-1-(三氟乙酰氨基苯基）-3_ (3-羟基-4-甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0093]
[0094] (E)-M三氟乙酰氨基苯基）-3-(4-二甲氨基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0095]
[0096] (E)-1-(二氣乙醜氛基苯基）_3_ (4_硝基苯基）丙_2_稀-1-丽
[0097]
[0098] (E) -1-(二氟乙酰氨基苯基）-3- (4_氰基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0099]
[0100] (E) -1-(二氟乙酰氨基苯基）-3- (3_氰基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0101]
[0102] (E) -1-(二氟乙酰氨基苯基）-3- (4_氟苯基）丙-2-烯-1-酮
[0103]
[0104] (E) -I-(二氟乙酰氨基苯基）-3- (2-氟苯基）丙-2-烯-1-酮
[0105]
[0106] (E) -1-(二氟乙酰氨基苯基）-3- (3_氯苯基）丙-2-烯-1-酮
[0107]
[0108] (E) -1-(三氟乙酰氨基苯基）-3- (3-溴苯基）丙-2-烯-1-酮
[0109]
[0110] (E) -1-(三氟乙酰氨基苯基）-3-(萘-1-基）丙-2-烯-1-酮
[0111]
[0112] (E)-1-(三氟乙酰氨基苯基）-3-(呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮
[0113]
[0114] (E)-1-(三氟乙酰氨基苯基）-3-(噻吩-2-基）丙-2-烯-1-酮
[0115]
[0116] (E) -1- (4-苯基丙炔-2-酰氨基苯基）-3-(苯基）丙-2-烯-1-酮
[0117]
[0118] (E) -1- (4-苯基丙炔-2-酰氨基苯基）-3-(对氯苯基）丙-2-烯-1-酮
[0119]
[0120] (E) -I- (4-苯基丙炔-2-酰氨基苯基）-3-(对三氟甲基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0121]
[0122] (E)-1-(4-苯基丙炔-2-酰氨基苯基）-3_ (3, 5-二甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0123]
[0124] (E) -1- (4-苯基丙炔-2-酰氨基苯基）-3-(对二甲氨基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0125]
[0126] (E)-1-(4-苯基丙炔-2-酰氨基苯基）-3-(对甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0127]
[0128] 本发明第二方面还提供了制备本发明化合物的方法，包括如下步骤：
[0129] 路线 1
[0131] 步骤（a)中以芳甲醛1为原料，用常见的方法在碱性环境下与对硝基苯乙酮2缩 合反应很容易得到硝基查尔酮衍生物3。
[0132] 步骤（b)中，化合物3中的硝基选择性氢化为氨基查尔酮衍生物4,可用金属粉和 氯化铵、或其它常见的还原剂或还原手段。
[0133] 步骤（C)中，用常见的方法使氨基化合物4与酰氯或酸酐或酸反应很容易得到酰 胺目标化合物I。 「01341 路钱？！
[0136] 步骤（a)中仍以芳甲醛1为原料，用对氨基苯乙酮5代替对硝基苯乙酮2,同样在 碱性环境下缩合反应直接得到氨基查尔酮衍生物4。
[0137] 步骤（b)中，同样用常见的方法使氨基化合物4与酰氯或酸酐或酸反应得到酰胺 目标化合物I。
[0138] 路线 3
[0140] 步骤（a)中，以对氨基苯乙酮5为原料，用常见的方法与酸6或酰氯7或酸酐8反 应生成酰胺化合物9。
[0141] 步骤（b)中，带有乙酰基苯的化合物9在碱性环境下通过与芳甲醛1反应缩合直 接得到酰胺目标化合物I。
[0142] 另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，或对本领域熟练技术人员来说 可以用有机合成中的常规方法很容易合成。
[0143] 式I所述新的苯基丙烯酮衍生物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不 同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加 成盐，包括：盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐，三氟乙酸 盐，水杨酸盐，氨基酸盐，枸杞酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐。不同 碱盐包括：钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，铵盐。。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法 制备。在所述的新的苯基丙烯酮衍生物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件 可能出现多晶或共晶。
[0144] 本发明第三方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合 物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固 体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其 药物组合物中的含量通常为0. 1-95重量％。
[0145] 本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道 或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、 阴道、直肠等。
[0146] 给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂（包 括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括ο/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、 粉针剂和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂（包括普通片、肠溶 片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、 颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软 膏剂、凝胶剂、糊剂等。
[0147] 本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种 微粒给药系统。
[0148] 为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀 释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙 醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶 浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡 波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维 素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙 烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
[0149] 还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双 层片和多层片。
[0150] 为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混 合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合 剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀 释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
[0151] 为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物 作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、PH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶 剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基环糊精等；PH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、 氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干 粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
[0152] 此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加 剂。
[0153] 为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给 药方法给药。
[0154] 本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程 度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化 合物的每天的合适剂量范围为0. 001-150mg/Kg体重，优选为0. 01-100mg/Kg体重。上述剂 量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其 它治疗手段的给药方案。
[0155] 本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。 当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
[0156] 本发明化合物是多靶点配体或其前体，可用于多种人类恶性肿瘤的治疗，包括所 述的肿瘤疾病是肝癌，胃癌，肾癌，肺癌、胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平 细胞癌，神经胶质瘤，白血病，头颈部癌。
【具体实施方式】
[0157] 以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
[0158] 测定仪器：核磁共振光谱用Vaariaan Mercury300或400型核磁共振仪。质谱用 ZAD-2F和VG300质谱仪。
[0159] 实施例1. (E)-1-(4-丙炔酰氨基苯基）-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基） 丙-2-烯-1-酮
[0160]
[0161] (E)-1-(4-氨基苯基）-3_ (4-羟基-3-甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮
[0162] 将对氨基苯乙酮IOmmol溶于IOml乙醇中，并加入10ml40 % KOH溶液搅拌均匀， 然后加入3-甲氧基-4-羟基苯甲酸IOmmol，室温下搅拌6小时，生成黄色固体，抽滤，水 洗，干燥，乙醇重结晶，或柱层析即得（E)-1-(4-氨基苯基）-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基） 丙-2-烯-1-酮。1H NMR(400MHz, DMS0) : δ 9. 52 (1H, s, -OH)，7. 90 (2H, d, ArH)，7. 67 (1H，d， =CH-), 7. 543 (1H, d, = CH-), 7. 45 (1H, d, ArH), 7. 20 (1H, dd, ArH), 6. 79 (1H, d, ArH), 6. 60 ( 2H，d，ArH)，6· 07 (2H，s，-NH2)，3· 86 (3H，s，-OCH3) · ESI-MS m/z270 [M+H] ·
[0163] (E)-I-(4-丙炔酰氨基苯基）-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基）丙-2-烯-I-酮
[0164] 将0. 5mmol (E)-1-(4-氨基苯基）-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮溶 于IOml DCM中，加入0. 2ml吡陡，然后缓慢加入Immol丙炔酰氯，室温下搅拌4小时，TLC检 测反应完全后，旋去反应溶剂，用乙酸乙酯/水萃取，有机相用2N HCl洗，饱和NaHCO3洗，饱 和NaCl溶液依次洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析即得目标化合物（E)-1-(4-丙炔酰氨基苯 基）-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮，为白色固体。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppmll. 16 (s, 1H, -C0NH-), 9. 68 (s, 1H, -OH), 8. 14 (d, 2H, ArH), 7. 93 (d, 1H, ArH), 7. 78 (d, 1H, ArH), 7. 69 (d, 1H, = CH-), 7. 64 (d, 1H, = CH-), 7. 51 (s, 1H, ArH), 7. 26 (m, 1H, Ar Η)，6· 83 (d, 1H, ArH)，4· 52 (s, 1H, -CH)，3· 87 (s, 3H, -0CH3)，ESI-MS m/z322 [M+H]。
[0165] 实施例2. (Ε)-1-(4-丁炔-2-酰氨基苯基）-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基） 丙-2-烯-1-酮
[0166]
[0167] 利用丁炔-2-酰氯代替丙炔酰氯，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为白 色固体 1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppmlO. 95 (s, 1H, -C0NH-)，9. 67 (s, 1H, -OH)，8. 12 (d, 2H，A rH), 7. 76 (d, 2H, ArH), 7. 74 (d, 1H, = CH-), 7. 63 (d, 1H, = CH-), 7. 49 (d, 1H, ArH), 7. 26 (dd, 1H, ArH), 6. 83 (d, 1H, ArH), 3. 87 (s, 3H, -0CH3), 2. 07 (s, 3H, -CH3). ESI-MS m/z336 [M+H] 〇
[0168] 实施例3. (E)-1-(4-苯基丙炔酰氨基苯基）-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基） 丙-2-烯-1-酮
[0169]
[0170] 利用苯基丙炔酰氯代替丙炔酰氯