利用已有产品原料药为原料，经 过几步简单的反应即可制得。相对于已商业开发的他汀类似物（指HMGR酶抑制剂），其抑 制酶活性IC5。值相比或者同一数量级或具有更低的数量级，这显示了本发明所述这类化合 物可以作为降低血脂的药物应用。特别是在市面上全部他汀类药物为国外大型制药巨头专 利垄断情况下，开发具有自主知识产权的含氟他汀类降血脂药，具有一定的意义。
[0110] 本发明所述化合物为3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶 (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase，HMGR)抑制剂。
[0111] 本发明包括立体异构体以及旋光异构体，例如对应异构体或非对映异构体，其产 生的原因是选择的该类化合物中结构中所具备的不对称性。同大多数药物一样，其也可以 具有晶型，该类化合物中每一种单一化学物质所具有的不同晶型也都包括在本发明类。
[0112] 本发明的这类化合物也可以是溶剂化的形式，尤其是甲醇，乙醇，水等较大极性的 小分子溶剂。其溶剂化可以发生在该化合物或包含化合物的组合物的生产过程中，或者由 于化合物具有的吸湿性，经过一定时间可以发生溶剂化。
[0113] 本发明所述的化合物及其活性代谢物是被称为药物前体或代谢活性物的衍生物。
[0114] 本发明所述的化合物内酯开环后形成的1-氟-3-羟基戊酸具有羟基和羧酸基团， 可以与相应的有机碱和无机碱在有机溶剂（乙醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃等）中反应转 化成相应的盐。
[0115] 无机碱成的盐包括钠盐、钙盐、钾盐、铵盐等。优选钠盐和钙盐。
[0116] 本发明化合物内酯开环后具有1-氟-3-羟基戊酸，含有羧酸基团和醇羟基基团， 可以同合适的含氧酸和醇类化合物加成形成酯。
[0117] 本发明化合物内酯开环后羟基可以与含氧酸加成得到羧酸酯，这些酯包括与有机 或无机含氧酸所加成得到的酯（这些酸同内酯水解开环后暴露出的醇羟基反应成酯）。这 些含氧无机酸包括但不限于（亚）硫酸，（亚）磷酸，硝酸，碳酸，（原）硅酸，以及对应 (亚）硫酸氢酯，（亚）磷酸氢酯等。有机酸包括简单的烷基酸如甲酸，乙酸，丙酸，己二酸， 藻酸，天冬氨酸等氨基酸，苯甲酸，苯磺酸，丁酸，柠檬酸，樟脑酸，樟脑磺酸，环戊丙酸，二葡 萄糖酸，十二烷基硫酸，乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，甘油磷酸，庚酸，己酸，2-羟基乙磺酸，乳 酸，马来酸，甲磺酸，2-萘磺酸，草酸盐，扑酸，果胶酯酸，3-苯基丙酸，苦味酸，新戊酸，琥珀 酸，酒石酸，甲苯磺酸，棕榈酸和十一酸等无药理活性的可用于同羟基成酯的有机羧酸。
[0118] 本发明化合物内酯开环后羧酸可以与合适的醇加成形成羧酸酯。有机醇包括简单 的烷基醇如甲醇，乙醇，丙醇，己二醇，丙三醇等无药理活性的可用于同羧酸成酯的醇类。
[0119] 将上述的含氟衍生物的内酯形式，在合适的碱溶液和有机溶剂下可以开环得到 1-氟-3-羟基戊酸形式，从而暴露出羧酸和醇羟基基团，其中的羟基可以同氯磺酸/吡 啶，P0C1 3/N(Et)3，等反应生成无机的硫酸酯，磷酸酯，硝酸酯。
[0120] 本发明所指是化合物及其活性代谢物包括但不限于将权利要求书中的化合物同 现有已知的相关药物进行拼合，这些拼合包括共价结合的包括但不限于成酯，成酰胺成复 杂的盐或是将通式I中的A部分同别的相关药物进行片段的拼接。所有的将结构式中的A 部分同别的药物进行拼合而具有抑制HMGR酶活性的化合物都是本发明专利权利要求书1 项中所指的类似物及其活性代谢物。
[0121] 上述中的相关药物包括但不限于用于防治三高（高血脂，高血压，高血糖）的各类 药物。对于临床上的患者而言，三高中的一项并不是单独出项的，常常是两个或三个同时出 现在患者疾病的不同阶段，因而联合用药是必要的，这有助于降低服用量和减轻服药治疗 的毒副作用。
[0122] 上述中相关药物包括但不限于治疗高血脂的苯氧乙酸类、烟酸类。
[0123] 上述中相关药物包括但不限于治疗高血压的Mg-ATP酶抑制剂类（如利血平）、α2 受体激动剂（如可乐定、甲基多巴）、β受体阻滞剂（如洛尔类中的阿替洛尔）、血管紧张素 转化酶抑制剂（如普利类中的贝那普利）、血管紧张素 II拮抗剂（如沙坦类的替米沙坦）、 一氧化氮供体药物（如硝酸酯类的单硝酸异山梨酯）等，这些药物都含有胺基或是醇羟基、 羧酸基团，可以与本发明所述化合物通过脱水成酯成酰胺，酸碱成盐来得到相关的药物拼 合物。
[0124] 本发明利用计算机辅助药物设计中模型预测结果，设计合成了一系列含有 3S-氟-己内酯片段结构的他汀类药物含氟衍生物，显然该类化合物经水解后会暴露出 3S，5R-3, 5-二羟基戊酸结构，经过HMGR酶抑制活性实验测试，发现该系列化合物具有同市 面上销售的他汀类药物相同数量级或更低数量的IC 5。测试值，可作为抗高血脂药物使用。
[0125] 本发明的HMGR抑制剂（即俗称的他汀类药物），不仅仅是要消除或至少减弱这类 药物带来的毒副反应，而且药理活性值有提高。药理测试结果表明，权利要求中化合物相对 于未衍生的他汀在总体上对HMGR酶抑制活性IC 5。测试值具有明显的提高。
【具体实施方式】：
[0126] 下列实施例举例说明而非限制本发明的方法和组合物。不同条件和产物的其他适 当修改和调整是正常和被认可的。对本领域技术人员而言，显然也在本发明范围之内。
[0127] 本发明的化合物能根据以下所述的一般方案使用适当的物质作为原料来制备，并 且通过后面的实施例来具体举例说明。当然，实施例中的举例化合物制备步骤的条件和方 法的各种已知合理的变化也能用于制备这些化合物。除非另有说明，实施例中所用的有机 溶剂和试剂（二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚和三乙胺等）均为市售试剂经本领域认可的常 规方法做除水处理或使用活化后的分子筛做小量的无水处理。所述的分析测试仪器和条件 除非另有说明，否则=HRMS高分辨质谱为瑞士布鲁克公司solanX-70 FT-MS，H-NMR核磁氢 谱volance III 500M，测试溶剂为⑶Cl3。谱图数据附后。
[0128] 下面描述了制备该类化合物的通用流程：
[0130] 以包括但不限于市售的他汀类原料药的羧酸金属盐（主要是钙盐，钠盐）为原料， 经一定浓度的盐酸酸化游离，并经适当的有机溶剂萃取后真空浓缩得到羧酸粗品。此粗品 不经精制，即进行下一步的内酯化。
[0131] 上述羧酸粗品和催化量的4-二甲氨基吡啶，适当大小的磁力搅拌子一并加入到 适当的反应容器中，有机溶剂溶解后。滴加一定量的二环己基碳二亚胺溶液，室温下搅拌反 应过夜。经薄层层析监测反应完全后，抽滤，滤液无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离（PE/EA 梯度洗脱）得内酯。
[0132] -定量的有机溶剂和二乙胺基三氟化硫加入到反应容器中，低温搅拌一定时间 后，将一定量内酯溶液溶液加入。一段时间后，自然升温反应过夜。经薄层层析监测反应完 全后，加水淬灭，分液萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硝酸银络合硅胶柱层析分离（异丙醇/ 石油醚梯度洗脱）得本发明所述含氟衍生物。
[0133] 将上述的含氟衍生物的内酯形式，在合适的碱溶液和有机溶剂下可以开环得到 1-氟-3-羟基戊酸形式，从而暴露出羧酸和醇羟基基团，进一步同酸、碱加成成盐、酯、酰胺 等加成物。
【具体实施方式】 [0134] ：
[0135] 实施例1匹伐他汀内酯的制备
[0136] 称取5. OOg的匹伐他汀钙盐，加入到250ml的茄形瓶中，加入100mL的二氯甲烷和 约IOml的20倍稀释的稀盐酸，酸化，分液，100mL二氯甲烷等量萃取三次，合并下层有机 相，无水硫酸钠干燥。浓缩，油栗抽真空，得白色粉末2. 87g，即匹伐他汀羧酸粗品
[0137] 称取2. 50的上述匹伐他汀羧酸粗品，加入到三口烧瓶中，加入0. 05g的对二甲胺 基吡啶、50ml二氯甲烷和搅拌子。冰浴下缓慢注入3. Og的二环己基碳二亚胺溶于20ml二 氯甲烷所得溶液。滴加完毕后，撤掉冰浴于室温下反应过夜。经薄层层析监测反应完全后， 抽滤，滤液无水硫酸钠干燥，真空旋干，快速柱层析分离（PE/EA梯度洗脱）得匹伐他汀内 酯 I. 05g。MP: 65. 2-67. 3°C，HRMS(ESI) : C25H22FNO3,404. 13067 (M+H)+，理论值为 404. 13320， H-NMR ：7, 96 (d, 1H, J = 8. 4Hz), 7. 61 (td, 1H, J = 8. 3, 6. 3, I. 8Hz), 7. 38-7. 29 (m, 2H), 7. 23 -7. 16 (m, 4H),
[0138] 6. 72 (d, 1H, J = 16. 2Hz), 5. 61 (dd, 1H, J = 16. 2, 6. 3Hz), 5. 19 (t, 1H, J = 6. 4Hz), 4. 28-4. 23 (m, 1H), 2. 71 (dd, 1H, J = 17. 8, 4. 9Hz), 2. 61 (dd, 1H, J = 17. 8, 2. 5Hz), 2. 42-2. 3 5(m, 1H), 2.01 (d, 1H, J = 4. 4Hz), 1.93 (dd, 1H, J= 12.6,2.9Hz), I. 19-1. 11 (m，2H), 1.09-1 ? 04 (m, 2H) 〇
[0139] 实施例2化合物001，002的制备
[0140] 适当大小的磁力搅拌子加入到50ml的反应管中，置换空气并用氮气保护，注入 30ml的二氯甲烷后将反应容器置入低温搅拌反应浴（-65Γ以下）中，低温下注射加入 0. 75ml的二乙胺基三氟化硫，搅拌约15分钟后，将I. 50g的匹伐他汀溶于5ml二氯甲烷溶 液缓慢加入。搅拌反应约30分钟后，注射加入约0. 3ml的三乙胺，2小时后，自然升温反应 过夜。经薄层层析监测反应完全后，抽滤，滤液无水硫酸钠干燥，旋干，硝酸银络合硅胶柱层 析分离（异丙醇/石油醚梯度洗脱）得匹伐他汀氟代产物（001)0. 76g。