[0141] 0· 58g的匹伐他汀溶于15ml的甲醇中，加入50mg的10% Pt/C加氢催化剂，加压 1. 5MPa，室温反应过夜。反应完全，滤除催化剂，浓缩旋干即得氢化匹伐他汀粗品0. 52g。 纯化后其 HRMS(ESI) ::C25H24FN03,406. 18 2 30 (M+H)+,理论值为 406. 18185 出-匪1?(〇0(：13溶 剂，500MHz) : 8. 02 - 7. 88 (m, 1H)，7. 57 (ddd, J = 15. 5, 8. 6, 5. 4Hz, 1H)，7. 36 - 7. 26 (m, 2H)， 7.24-7.11(m，4H)，6.38(d，J = 16.1Hz，1H)，5.59 (dt，J = 14.2, 7· 0Hz,ΙΗ)，3.81 (br s, OH), 2. 58 - 2. 35 (m, 3H), 2. 22 (dd, J = 19. 2, 6. 6Hz, 1H), I. 69 - I. 44 (m, 2H), I. 38 -I. 20 (m，4H)，I. 03 (tt，J = 11. 6, 3. 0Hz，2H ;粗品照实施例2,投入氢化匹伐他汀粗品 0. 50g，二乙胺基三氟化硫0. 40ml，0. 2ml三乙胺。最后柱层析得氢化匹伐他汀氟代产物 (002)0. 36g
[0142] 实施例3化合物003, 004, 005, 006的制备
[0143] 取匹伐他汀氟代物（001) I. 00g，用四氢呋喃6ml溶解后冰浴，加入lmol/L的LiOH 溶液I. 5ml搅拌2小时后，用10 %的盐酸酸化至pH为2-3时，减压45°C蒸除溶剂，加入丙 酮约IOml溶解后，缓慢的边搅拌边滴加10%的Na2CO 3水溶液，可见有絮状物和浑浊出现， 滴加至不再出现絮状物为止。加热至浑浊物溶解，静置，缓慢降温过夜。次日得针状结晶 0. 68g，即匹伐他汀氟代钠盐（003)。同样以实施例3中的目标化合物002为底物可得化合 物 004。
[0144] 取取匹伐他汀氟代物（001) I. 00g，用四氢呋喃6ml溶解后冰浴，加入lmol/L的 LiOH溶液I. 5ml搅拌2小时后，用10%的盐酸酸化至pH为7-8时，减压45°C蒸除溶剂，加 入乙醇约IOml溶解后，缓慢的边搅拌边滴加10%的CaCl 2水溶液，搅拌过夜，析出固体，抽 滤，得半钙盐粗品。用50%体积比的甲醇/水混合溶液，重结晶的精制过的匹伐他汀氟代半 钙盐（005)0. 75g。同理可得化合物006。
[0145] 实施例4化合物007, 008的制备
[0146] 取匹伐他汀氟代物（001) I. 00g，用四氢呋喃6ml溶解后冰浴，加入lmol/L的LiOH 溶液2. 5ml搅拌2小时后，将此水油混合物用乙醚洗涤三次（5 X 3)，每次洗完后弃去上层有 机相。水相用10%的盐酸酸化至pH为2-3时，加入水和乙酸乙酯分液萃取三次（6X3)，有 机相无水硫酸钠干燥，减压45°C蒸除溶剂即得匹伐他汀氟代内酯开环羧酸粗品0. 89g。
[0147] 上述羧酸粗品溶于25ml的无水甲醇，加入催化量的对二甲胺基吡啶后，冰浴下加 入I. 2gDCC(二环己基碳二亚胺）溶于5ml甲醇所得溶液。撤除冰浴，搅拌反应过夜，经薄 层层析监测反应完全后，抽滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到匹伐他汀氟代羧酸甲酯 (007)0. 75g。同样的方法可以得到化合物008。
[0148] 实施例5化合物009, 0100的制备
[0149] 取实施例4中所述匹伐他汀氟代内酯开环羧酸粗品0. 65g溶于甲酸和二氯甲烷的 1:1的混合溶剂中，加入催化量的对二甲胺基吡啶后，冰浴下加入I. 2gDCC(二环己基碳二 亚胺）溶于5ml甲酸和二氯甲烷的1:1的混合溶剂所得溶液。撤除冰浴，搅拌反应过夜，经 薄层层析监测反应完全后，抽滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到匹伐他汀氟代羧酸甲 酸酯（009)0. 57g。同样的方法可以得到化合物010。
[0150] 实施例6化合物011，012的制备
[0151] 取实施例4中所述匹伐他汀氟代内酯开环羧酸粗品0. 65g和2g烟酸溶于15ml的 二氯甲烷中，加入催化量的对二甲胺基吡啶后，冰浴下加入I. 2gDCC(二环己基碳二亚胺） 溶于5ml二氯甲烷所得溶液。撤除冰浴，搅拌反应过夜，并回流反应约1小时后，经薄层 层析监测反应完全，抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到匹伐他汀氟代烟酸酯 (011)0. 57g〇
[0152] 同样的方法可以得到化合物012。
[0153] 实施例7化合物013, 014的制备
[0154] 取实施例4中所述匹伐他汀氟代内酯开环羧酸粗品0. 65g和2. 5g单硝酸异山梨 酯溶于50ml的乙腈中，加入催化量的对二甲胺基吡啶后，冰浴下加入I. 2gDCC(二环己基碳 二亚胺）溶于5ml乙腈所得溶液。滴加完毕后撤除冰浴，水浴加热回流反应过夜，经薄层层 析监测反应完全，抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到匹伐他汀氟代单硝酸异山 梨酯（013)0. 26g。同样的方法可以得到化合物014。
[0155] 化合物活性测试
[0156] 下述实验说明本发明化合物对HMG-CoA还原酶（HMGR)的酶活性的抑制作用
[0157] 实验原理
[0158] 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶（HMG-CoA)还原酶是体内催化乙酰辅酶A合成甲羟戊 酸之这一代谢途径的关键酶，其在生理环境下催化以下反应：
[0159] HMG-CoA+NADPH+2H+- mevalonic acid+2NADP++CoASH
[0160] 由于NADPH在340nm处具有吸收峰，因此HMG-CoA还原酶的活性可以通过分工光 度测定340nm处光吸收的降低收率来完成。
[0161] 材料和仪器：HMG-CoA Reductase Assay Kit(此试剂盒中包 括：圓61?，圓6-〇^，~纟0?-!1，缓冲液，匹伐他汀溶液），其他辅助材料为96孔板、超纯水、精 密移液器（2-20ul和0. 5-2ul各一把）及其配套一次性枪头，分光光度计或酶标仪
[0162] 药剂配制和准备
[0163] 将IOml的5倍浓度缓冲液稀释成1倍缓冲液（即IOml的5倍液加40ml的超纯 水），在用96孔板的情况下，Iml的1倍液可进行5个样的测试，保存于冰中待用，剩余 的5倍缓冲液于-20°C保存。25mg的NADPH需要补充I. 5ml的1倍缓冲液，混合均匀-20°C 保存。
[0164] 方法和流程
[0165] 解冻：解冻酶需要再冰上或保持周围环境冷却，尽量不要将酶放在冰上超过60分 钟，因为放置时间过长会导致酶的活性降低。其他解冻可在室温下进行，一旦解冻应保存在 冰上。
[0166] 仪器调校：实验开始前将温度调至37°C，吸收波长为340nm，准备好动态程序。96 孔板样品每20秒读一次数，总计10分钟。
[0167] 根据kit提供的表格及流程加入合适体积的反应液
[0168] 表格
[0169] 试剂标准加入方式
[0171] 流程：a，在每个孔内加入定量的1倍缓冲液；
[0172] b，加待测样品的于除空白和阳性对照以外的孔内
[0173] c，加补充过缓冲液的NADPH于每个孔内
[0174] d,加底物HMG-CoA于每个孔内
[0175] e，加酶HMGR于除空白以外的孔内
[0176] f，将反应液混合均匀，尤其用96孔板测样时至少要在测第一次吸光地之前强力 搅拌10秒
[0177] g，开启动态程序，观察吸光度的变化
[0178] 根据kit介绍的方法进行活性测试，得到吸光度下降曲线，下降的斜率表明了不 同样品对HMGR酶的抑制效果，对所得的斜率曲线进行数学处理和拟合，根据kit的技术 支持，由以下公式计算活性数据
[0180] 其中：参数12. 44表示12. 44mM/cm,由于NADPH在340nm下的减弱系数我为 6. 22mM/cm，在反应机理中未两倍的NADPH,故为12. 44 [0181 ] TV为反应液的总体积，96孔板为0. 2ml
[0182] V表示还原酶的体积，酶在酶毫克蛋白中的浓度，0. 55-0. 65mg/ml
[0183] LP表示光路宽度，96孔板为0.55cm
[0184] Unit定义为在37°C下每分钟Iumol的NADPH转化为NADP+，具体单位为umol/min/ mg蛋白质
[0185] A340表示样品在340纳米波长的吸光度，△ A340表示对应的吸光度变化值
[0186] Minssaniple表示样品测试所用的时间，单位为分钟，对应的Mins blanl^示空白样品测 试所用的时间，其数值同Minssami^是相等的。
[0187]
整体表示在经历了 Minssample时间内样品在波长340纳米下吸光度 的变化率，单位为min \同样的：
；表示空白样品的变化率。
[0188] 测试结果
[0189] 定义抑制率为
[0190]
[0191] 其中活性数据Artlvlty表示依据公式对应测试计算出的Activity活性数值，活性数 据^^表示加入抑制剂样品后的活性数值。
[0192]
【主权项】
1. 一种化合物，其结构式如式I所示：其中，取代基团R1、R2为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基、环丙基、苯基、甲 氧基、或者乙氧基，R3、R4为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基、环丙基、苯基、甲 氧基、或者乙氧基，R5、R6、R7、R8、R9、R10分别为氢、羟基、含有1-3个碳原子羧酸酯取代基 团、1