具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物及其制备方法和应用

文档序号:9299479阅读:380来源:国知局
具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于农药合成技术领域,具体涉及一种具有生物活性的1,3, 8-三氮杂螺 [4, 5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 螺[4, 5]癸烷衍生物具有广泛的药理学活性和生物学活性,例如丁螺环酮就是具 有氮杂螺环癸烷双酮独特结构的抗焦虑药,被称为"焦虑选择剂",对焦虑/抑郁综合症有 效,副作用小;8-氮杂螺[4, 5]癸烷-7, 9-二酮和1,4-二氧杂螺[4, 5]癸烷-8-酮是重要 的医药中间体,后者还用于杀虫剂的合成;5, 8-二氮杂螺[4, 5]癸烷溴化物是合成抗精神 病药物阿立哌唑的关键中间体;1-硫杂-4, 8-二氮杂螺[4, 5]癸烷-3-羧酸类衍生物不 仅有护肝、消炎、镇痛、镇静、降血脂、降糖、降压、抗动脉硬化、抗惊厥、抗癫痫和血管扩张等 作用,还是血小板聚集抑制剂,同时又是凋亡抑制蛋白家族(IAPs)拮抗剂的重要药物中间 体。特别引人关注的是螺[4, 5]癸烷衍生物还广泛存在于天然产物中,倍半萜类化合物螺 岩兰烷就是这类螺[4, 5]癸烷的衍生物,具有抗蠕虫和抗毒等防御功能,并且能够促进植 物根系的生长。因此,合成该类化合物并将其应用到药物研发领域具有重要的意义。

【发明内容】

[0003] 本发明解决的技术问题是提供了一种具有生物活性的1,3, 8-三氮杂螺[4, 5]癸 烷-2-胍-4-酮类化合物及其制备方法,该制备方法操作简单易行、原料廉价易得、反应效 率较高且重复性好,制得的具有生物活性的1,3, 8-三氮杂螺[4, 5]癸烷-2-胍-4-酮类化 合物在制备杀虫剂中具有较好的应用前景。
[0004] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案,具有生物活性的1,3, 8-三氮杂 螺[4, 5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物,其特征在于具有如下结构:,其中 R为乙基、丙基、异丙基或苯基。
[0005] 本发明所述的具有生物活性的1,3, 8-三氮杂螺[4, 5]癸烷-2-胍-4-酮类化合 物的制备方法,其特征在于包括以下步骤: (1)化合物:
的合成:在l〇°C条件下把二硫化碳加入到氢氧化钠溶液中 搅拌30min后滴加氨基化合物,升温至6(TC反应2h后降温至20°C滴加氯甲酸乙 酯,滴加完后升温至60°C反应3h,反应过程中产生气体,反应结束后在真空条件下于40°C 蒸出二硫化碳,升温至70°C蒸出水,再升温至90°C蒸出产品:
;在〇°(:条件,氮气 保护下把氢化钠加入到DMF中,再滴加溶有化合物
和NH2Boc的DMF溶液,滴加 过程中温度控制在5°C以下,滴加完后升至室温反应过夜,TLC监控原料反应完全,把反应 液倒入冰水中,再用乙酸乙酯萃取,合并有机相,旋干有机相得到化合物
(2) 化合物
的合成:把化合物1-苄基-4-哌啶酮、碳酸铵和氰化钾 加入到反应瓶中,再加入水和乙醇的混合溶液,升温至60°C反应24h,反应过程中无机盐 溶解并产生晶体,反应结束后降至室温,抽滤反应液,滤饼用水洗涤,洗涤后滤饼加入到 乙醇中加热至50°C后冷却进行重结晶纯化,得到化合物
;把化合物
和氢氧化锂加入到水中,加热至回流反应48h,反应结束后降至室温,反应 液经过一次过滤除杂后蒸出乙醇,滤液经浓缩后于(TC滴加稀盐酸调节滤液pH为5,再次蒸 干滤液,往剩余物中加入甲醇和二氯亚砜,于50°C反应5h后冷却搅拌,出现固体,抽滤后滤 饼再用甲醇淋洗,烘干滤饼得到化合物
(3) 化合物
的合成:把化合物
加入到DMF中,再 加入化合物
、H)CI · HCl和三乙胺,在室温下搅拌过夜,反应结束后加入 乙酸乙酯,先用稀盐酸洗涤,再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性,分出有机相,旋干有 机相后经柱层析分离提纯得到化合物
;在高压釜中,把化合物
加入到甲醇中,通入氢气,氢氧化钯催化还原脱去Cbz基团,得到化
再经过三氟乙酸脱去Boc基团得到目
[0006] 本发明所述的具有生物活性的1,3, 8-三氮杂螺[4, 5]癸烷-2-胍-4-酮类化合 物在制备杀虫剂中的应用。
[0007] 本发明通过新的方法合成了一系列具有生物活性的1,3, 8-三氮杂螺[4, 5]癸 烷-2-胍-4-酮类化合物,反应过程操作简单易行,原料廉价易得,反应效率较高且重复性 较好,生物活性效果明显,在制备杀虫剂领域具有较好的应用前景。
【具体实施方式】
[0008] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0009] 实施例1
把二硫化碳76g (1.0 mol)加入含有氢氧化钠40g (1.0 mol)的水溶液200mL,反应温 度设为l〇°C,搅拌30min后缓慢滴加2-氨基丙烷60g (1.0 eq),滴加完后升温至60°C反应 2h,再降至20°C,向混合液中缓慢加入氯甲酸乙酯IlOg (1.0 mol),滴加完后升至60°C反应 3h,反应过程中有气体放出,当气体停止放出后继续搅拌lh,反应完全,在真空条件下,40°C 蒸出二硫化碳,70°C蒸出水,90°C精馏得到产品化合物2 60g。1HNMR (300 M,⑶Cl3): I 3.88-3.81 (m, 1H), 1.37-1.21 (d,6H)。
[0010] 实施例2
在氮气保护下,〇°C条件下,把质量分数为60%的氢化钠28g(0. 8mol)加入到200mL DMF 中,再缓慢滴加溶有化合物2 60g (0· 6mol)和NH2Boc 70g (0· 6mol)的DMF溶液lOOOmL, 滴加过程中控制反应温度不超过5°C,滴加完后缓慢升至室温,反应过夜,TLC监控原料反 应完全,把反应液倒入冰水中,用乙酸乙酯500mL萃取3次,合并有机相,经无水硫酸镁干燥 后蒸干有机相,得到化合物 3 95g。1HNMR (300 M,CDCl3): g 9.51 (s,I H),8.15 (s,1 Η), 4.53-4.44 (m, I Η), 1.59-1.42 (s,9 Η) ,1.41-1. 15 (d, 6 Η)。
[0011] 实施例3
在反应瓶中加入碳酸铵490g和氰化钾70g,再加入水700mL和乙醇700mL,最后加入 1-苄基-4-哌啶酮100g,加热至60°C,反应过程中会发现无机盐逐渐溶解完全,溶解完后 反应一段时间会有大量晶体出现,反应24h后原料反应完全,冷却至室温,抽滤反应液,滤 饼先用1000 mL的水洗涤,再把滤饼加入2000mL的乙醇和水混合液(V乙醇:V水=4:1 ),加 热至50°C后缓慢冷却,进行重结晶纯化得到化合物5 130g。1H NMR (300 M,DMS0-4): § 10.64 (s, I Η), 8.45 (s, I Η), 7.29-7.08 (m, 5 Η), 3.48 (s, 2 Η), 2.69-2.61 (m, 2 Η), 2.28 (m, 2 Η), 1.81 (m, 2 Η), 1.51 (m, 2 Η
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