具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于农药合成技术领域，具体涉及一种具有生物活性的1，3, 8-三氮杂螺 [4, 5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 螺[4, 5]癸烷衍生物具有广泛的药理学活性和生物学活性，例如丁螺环酮就是具 有氮杂螺环癸烷双酮独特结构的抗焦虑药，被称为"焦虑选择剂"，对焦虑/抑郁综合症有 效，副作用小；8-氮杂螺[4, 5]癸烷-7, 9-二酮和1，4-二氧杂螺[4, 5]癸烷-8-酮是重要 的医药中间体，后者还用于杀虫剂的合成；5, 8-二氮杂螺[4, 5]癸烷溴化物是合成抗精神 病药物阿立哌唑的关键中间体；1-硫杂-4, 8-二氮杂螺[4, 5]癸烷-3-羧酸类衍生物不 仅有护肝、消炎、镇痛、镇静、降血脂、降糖、降压、抗动脉硬化、抗惊厥、抗癫痫和血管扩张等 作用，还是血小板聚集抑制剂，同时又是凋亡抑制蛋白家族（IAPs)拮抗剂的重要药物中间 体。特别引人关注的是螺[4, 5]癸烷衍生物还广泛存在于天然产物中，倍半萜类化合物螺 岩兰烷就是这类螺[4, 5]癸烷的衍生物，具有抗蠕虫和抗毒等防御功能，并且能够促进植 物根系的生长。因此，合成该类化合物并将其应用到药物研发领域具有重要的意义。
【发明内容】
[0003] 本发明解决的技术问题是提供了一种具有生物活性的1，3, 8-三氮杂螺[4, 5]癸 烷-2-胍-4-酮类化合物及其制备方法，该制备方法操作简单易行、原料廉价易得、反应效 率较高且重复性好，制得的具有生物活性的1，3, 8-三氮杂螺[4, 5]癸烷-2-胍-4-酮类化 合物在制备杀虫剂中具有较好的应用前景。
[0004] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有生物活性的1，3, 8-三氮杂 螺[4, 5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物，其特征在于具有如下结构：，其中 R为乙基、丙基、异丙基或苯基。
[0005] 本发明所述的具有生物活性的1，3, 8-三氮杂螺[4, 5]癸烷-2-胍-4-酮类化合 物的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1)化合物：
的合成：在l〇°C条件下把二硫化碳加入到氢氧化钠溶液中 搅拌30min后滴加氨基化合物，升温至6(TC反应2h后降温至20°C滴加氯甲酸乙 酯，滴加完后升温至60°C反应3h，反应过程中产生气体，反应结束后在真空条件下于40°C 蒸出二硫化碳，升温至70°C蒸出水，再升温至90°C蒸出产品：
；在〇°(：条件，氮气 保护下把氢化钠加入到DMF中，再滴加溶有化合物
和NH2Boc的DMF溶液，滴加 过程中温度控制在5°C以下，滴加完后升至室温反应过夜，TLC监控原料反应完全，把反应 液倒入冰水中，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干有机相得到化合物
(2) 化合物
的合成：把化合物1-苄基-4-哌啶酮、碳酸铵和氰化钾 加入到反应瓶中，再加入水和乙醇的混合溶液，升温至60°C反应24h，反应过程中无机盐 溶解并产生晶体，反应结束后降至室温，抽滤反应液，滤饼用水洗涤，洗涤后滤饼加入到 乙醇中加热至50°C后冷却进行重结晶纯化，得到化合物
；把化合物
和氢氧化锂加入到水中，加热至回流反应48h，反应结束后降至室温，反应 液经过一次过滤除杂后蒸出乙醇，滤液经浓缩后于(TC滴加稀盐酸调节滤液pH为5,再次蒸 干滤液，往剩余物中加入甲醇和二氯亚砜，于50°C反应5h后冷却搅拌，出现固体，抽滤后滤 饼再用甲醇淋洗，烘干滤饼得到化合物
(3) 化合物
的合成：把化合物
加入到DMF中，再 加入化合物
、H)CI · HCl和三乙胺，在室温下搅拌过夜，反应结束后加入 乙酸乙酯，先用稀盐酸洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，分出有机相，旋干有 机相后经柱层析分离提纯得到化合物
；在高压釜中，把化合物
加入到甲醇中，通入氢气，氢氧化钯催化还原脱去Cbz基团，得到化
再经过三氟乙酸脱去Boc基团得到目
[0006] 本发明所述的具有生物活性的1，3, 8-三氮杂螺[4, 5]癸烷-2-胍-4-酮类化合 物在制备杀虫剂中的应用。
[0007] 本发明通过新的方法合成了一系列具有生物活性的1，3, 8-三氮杂螺[4, 5]癸 烷-2-胍-4-酮类化合物，反应过程操作简单易行，原料廉价易得，反应效率较高且重复性 较好，生物活性效果明显，在制备杀虫剂领域具有较好的应用前景。
【具体实施方式】
[0008] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0009] 实施例1
把二硫化碳76g (1.0 mol)加入含有氢氧化钠40g (1.0 mol)的水溶液200mL，反应温 度设为l〇°C，搅拌30min后缓慢滴加2-氨基丙烷60g (1.0 eq)，滴加完后升温至60°C反应 2h，再降至20°C，向混合液中缓慢加入氯甲酸乙酯IlOg (1.0 mol)，滴加完后升至60°C反应 3h，反应过程中有气体放出，当气体停止放出后继续搅拌lh，反应完全，在真空条件下，40°C 蒸出二硫化碳，70°C蒸出水，90°C精馏得到产品化合物2 60g。1HNMR (300 M，⑶Cl3): I 3.88-3.81 (m, 1H), 1.37-1.21 (d，6H)。
[0010] 实施例2
在氮气保护下，〇°C条件下，把质量分数为60%的氢化钠28g(0. 8mol)加入到200mL DMF 中，再缓慢滴加溶有化合物2 60g (0· 6mol)和NH2Boc 70g (0· 6mol)的DMF溶液lOOOmL， 滴加过程中控制反应温度不超过5°C，滴加完后缓慢升至室温，反应过夜，TLC监控原料反 应完全，把反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯500mL萃取3次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥 后蒸干有机相，得到化合物 3 95g。1HNMR (300 M，CDCl3): g 9.51 (s，I H)，8.15 (s，1 Η), 4.53-4.44 (m, I Η), 1.59-1.42 (s，9 Η) ,1.41-1. 15 (d, 6 Η)。
[0011] 实施例3
在反应瓶中加入碳酸铵490g和氰化钾70g，再加入水700mL和乙醇700mL，最后加入 1-苄基-4-哌啶酮100g，加热至60°C，反应过程中会发现无机盐逐渐溶解完全，溶解完后 反应一段时间会有大量晶体出现，反应24h后原料反应完全，冷却至室温，抽滤反应液，滤 饼先用1000 mL的水洗涤，再把滤饼加入2000mL的乙醇和水混合液（V乙醇：V水=4:1 )，加 热至50°C后缓慢冷却，进行重结晶纯化得到化合物5 130g。1H NMR (300 M，DMS0-4): § 10.64 (s, I Η), 8.45 (s, I Η), 7.29-7.08 (m, 5 Η), 3.48 (s, 2 Η), 2.69-2.61 (m, 2 Η), 2.28 (m, 2 Η), 1.81 (m, 2 Η), 1.51 (m, 2 Η