r>[0236] 中间体E可为可商购得到的或可由可商购得到的羧酸经一步制备。
[0237]
[0238]力朵L
[0239] 在某些情况下，基团Y可表示形成芳族醛中间体E-H的氢原子。加入金属化的杂 环F后，可通过使用此0 2或其它氧化剂如KMnO 4、〇03和H 202将相应的醇I氧化为预期的中 间体G。
[0240]
[0241]方案D
[0242] 在方案C中所述的合成的一种可替代的方法中，化学构件E中的残基Hal可被苄 基氧基残基替代，从而得到化学构件M。当使用Pd/C和H 2进行Wittig缩合产物0的CC-双 键的还原时同时移去苄基残基。将新形成的芳族羟基转化为三氟甲磺酸酯，得到中间体P， 其为对于钯催化的交联的适当起始物质。
[0243] 起始物质M可由具有游离羟基取代基的芳族羧酸酯如J获得。羟基取代基用苄基 溴、苄基氯或苄基碘或能够进行与芳族羟基进行亲核取代反应的任意其它苄基衍生物进行 烷基化。取决于中间体L对金属化反应的反应性，L可通过本领域技术人员熟知的标准操 作转化为相应的衍生物M。
[0244]
[0245]方案 E
[0246] 合成中间体P1:
[0247] 3-(5-甲基噻唑-2-基）-3-(6-(三氟甲基磺酰基氧基）吡啶-2-基）丙酸乙酯
[0248] 厂
[0249] 步骤1:合成6-羟基吡啶-2-羧酸甲酯
[0250]
[0251] 在室温向6-羟基吡啶-2-羧酸（13. 0g，93. 5mmol)在甲醇（150mL)中的溶液中加 入HC1在二噁烷中的溶液（4N，10mL)。将所得的混合物在室温搅拌48小时。将反应混合物 浓缩得到6-羟基吡啶-2-羧酸甲酯（13g，90% )，其为白色固体。
[0252] 合成6-(苄基氧基）吡啶-2-羧酸甲酯
[0253]
[0254] 6_&汉曰又丁h曰、uug，ju. ummuiy、、y天丁巫 7 斗、、u. 〇*±呂，40.0 mmol) 和碳酸银（llg，40mmol)在甲苯（150mL)中的混合物在80°C搅拌过夜。冷却并过滤后，将 滤液减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化（用石油醚/乙酸乙酯（20:1)洗脱）得到 6_(苄基氧基）吡啶-2-羧酸甲酯（2. 6g，53% )，其为白色固体。
[0255] 合成（6-(苄基氧基）吡啶-2-基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮
[0256]
[0257] 历时20分钟在-78°C在氮气气氛下向正丁基锂（2. 5M在己烷中，16mL，40mmol) 在无水THF(120mL)中的溶液中逐滴加入5-甲基噻唑（4. 17g，40mmol)。将混合物在-78°C 搅拌2小时并历时20分钟逐滴加入6-(苄基氧基）吡啶-2-羧酸甲酯（4. 7g，20mm〇l)在 THF (30mL)中的溶液。在-78°C搅拌1小时后，将混合物用HC1 (IN)酸化为pH约6并用乙酸 乙酯萃取。将有机层浓缩，然后用MTBE稀释。将白色析出物经过滤收集。浓缩剩余的滤液。 将残留物经硅胶色谱法纯化（用石油醚/乙酸乙酯（10/1)洗脱）。得到总计6. 2g(6-(苄 基氧基）吡啶-2-基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮（85%收率），其为白色固体。
[0258] 4 NMR(400MHz，CDC13) S 8. 00 (d，J = 7. 2Hz，1H)，7. 89 (s，1H)，7. 82 (t，J = 8. 0Hz ，1H)，7. 51-7. 36 (m，5H)，7. 01 (d，J = 8. 0Hz，1H)，5. 56 (s，2H)，2. 60 (s，3H)。
[0259] 合成（Z) -3- (6-(苄基氧基）吡啶-2-基）-3- (5-甲基噻唑-2-基）丙烯酸乙酯
[0260]
[0261]在-78°C 向 NaH(60%，1. 3g, 33mmol)在无水THF(200mL)中的混悬液中加入 2-(二 乙氧基磷酰基）乙酸乙酯（7. 5g，33mmol)。在-78°C搅拌1小时后，历时30分钟逐滴加入 (6-(苄基氧基）吡啶-2-基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮（3. 47g，11. 2mmol)在THF(30mL) 中的溶液。在-20至_30°C搅拌2小时后，将混合物用HC1 (0. 5N)酸化，然后用乙酸乙酯萃 取。将有机层干燥并浓缩。将残留物用MTBE和石油醚洗涤得到（Z)-3-(6-(苄基氧基）吡 啶-2-基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙烯酸乙酯（6. 2g，85 %收率），其为白色固体。
[0262] 4NMR(400MHz，CDC13)S7. 58-7. 25(m，8H)，6. 80 (d，J=8. 4Hz，1H)，6. 75 (d，J= 7. 2Hz, 1H), 5. 44 (s, 2H), 4. 15 (q, J = 3. 2Hz, 2H), 2. 54 (s, 3H), L 21 (t, J = 3. 2Hz, 3H).
[0263] 合成3-(6-羟基吡啶-2-基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙酸乙酯
[0264] CN 105051038 A IXm -f} 25/88 页
[0265] 将（Z)-3-(6_(苄基氧基）吡啶-2-基）-3_(5-甲基噻唑-2-基）丙烯酸乙酯 (8. 0g, 21mmol)、乙酸（1. 5mL)、H20(3mL)和 Pd/C(10 %，4g)在乙醇（90mL)和 THF(60mL) 中的混合物在氢气气氛下在室温搅拌过夜。经硅藻土填料过滤并蒸发溶剂后，将残留物用 MTBE和石油醚洗涤得到产物（3g)，其为白色固体。将滤液与TFA(20mL)混合并将所得的混 合物回流2小时。冷却后，将混合物用水处理并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩。将 残留物用MTBE和石油醚洗涤得到3-(6-羟基吡啶-2-基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙酸 乙酯（1.4g，总计71% )，其为白色固体。
[0266] :H NMR(400MHz, CDC13)87. 40 (s, 1H),7. 34-7. 30 (m, 1H),6. 46 (dd, J= 9. 2, 1. 2Hz, 1H), 6. 14 (d, J = 6. 0Hz, 1H), 4. 63 (t, J = 7. 2Hz, 1H), 4. 13-4. 07 (m, 2H), 3. 25-3 ? 19 (m, 1H)，3. 05-2. 97 (m, 1H)，2. 43 (s, 3H)，1. 19 (t, J = 3. 2Hz, 3H)。
[0267] 合成3-(5-甲基噻唑-2-基）-3-(6_(三氟甲基磺酰基氧基）吡啶-2-基）丙酸 乙酯
[0268]
[0269] 历时30分钟在-78°C向3-(6-羟基吡啶-2-基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙酸乙 酯（3. 45g，11. 8mmol)在DCM(200mL)中的溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐（5. 00g，17. 7mmol) 和DIPEA(5. OOmL，23. 6mmol)。将所得的混合物在-78°C搅拌30分钟并温热至室温过夜。将 混合物冷却至〇°C并用水（100mL)处理。将有机层经Na 2S04干燥并浓缩。将油状残留物用 乙醚处理并将固体滤出。将滤液浓缩得到3-(5_甲基噻唑-2-基）-3-(6-(三氟甲基磺酰 基氧基）吡啶-2-基）丙酸乙酯（4. 6g，93% )，其为棕色油状物。
[0270]:H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.83 (t,J = 7. 6Hz, 1H) , 7. 42 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 33 (s, 1H), 7. 05 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 5. 02-4. 99 (m, 1H), 4. 08 (q, J = 3. 2Hz, 2H) ,3. 41-3. 35 (m, 1H)，3. 22-3. 16 (m, 1H)，2. 41 (s, 3H)，1. 18 (t, J = 3. 2Hz, 3H)。
[0271] 合成中间体P2:
[0272] 3-(5-甲基噻唑-2-基）-3-(5-(三氟甲基磺酰基氧基）吡啶-3-基）丙酸乙酯
[0273]
[0274] 合成5-羟基烟酸甲酯
[0275]
[0276] 历时5分钟向5-羟基烟酸（10g，71.9mmol)在MeOH(lOOmL)中的搅拌的溶液中 逐滴加入亚磺酰氯（lmL)。将所得的混合物在室温搅拌过夜。向所得的溶液中加入100mL NaHC0 3。将析出物过滤并用MeOH洗涤几次得到8. 5g (75 %收率），其无需进一步纯化即用 于下一步中。
[0277] 合成5-(苄基氧基）烟酸甲酯
[0278]
[0279]历时5分钟在0°C 向5-羟基烟酸甲酯（8.5g，55.6mmol)和1(20)3(11.5g，83. 3mmol) 在DMF(20mL)中的搅拌的溶液中逐滴加入（溴甲基）苯（8mL，66. 7mmol)。将所得的混合 物在室温搅拌2小时。将混合物用水（100mL)淬灭并用EA(100mLX3)萃取。将合并的有 机层用盐水（l〇〇mL)洗涤，经Na2S04干燥。过滤并蒸发溶剂后，将残留物经硅胶柱色谱法纯 化（用石油醚/乙酸乙酯（4:1)洗脱）得到5-(苄基氧基）烟酸甲酯（4g，30.7%)，其为 黄色油状物。
[0280] 合成（5-(苄基氧基）吡啶-3-基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮
[0281]
[0282] 历时10分钟在-78 °C在氮气气氛下向5_甲基噻唑（3. 3g, 33mmol)在无水 THF(20mL)中的搅拌的混合物中逐滴加入正丁基锂（33mmol，13.2mL在己烷中的溶液）。将 混合物在_78°C和_60°C之间搅拌1. 5小时，然后冷却至-78°C。历时10分钟逐滴加入5-(苄 基氧基）烟酸甲酯（4. 0g，16. 5mmol)在THF(lOmL)中的溶液。将所得的混合物在-78°C搅 拌30分钟并在搅拌下温热至室温过夜。将混合物冷却至0°C并用水（50mL)处理。将所得 的混合物用HC1(1N)调节为pH约6并用EA(100mLX3)萃取。将合并的有机层经似 2304干 燥，过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化（用石油醚/EtOAc (3:1)洗脱）得到 (5_(苄基氧基）吡啶-3-基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮（3. 2g，42% )，其为黄色凝胶状 物。
[0283] 合成（Z) -3- (5-(苄基氧基）吡啶-3-基）-3- (5-甲基噻唑-2-基）丙烯酸乙酯
[0284]
[0285]在-78 °C 向 NaH (60 %，1. 2g, 30. 9mmol)在无水 THF (20mL)中的混悬液中加入 2-(二乙氧基磷酰基）乙酸乙酯（6. 9g，30. 9mmol)。在-78°C搅拌1小时后，历时30分钟 逐滴加入（5_(苄基氧基）吡啶-3-基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮（3. 2g，10. 3mmol)在 THF(5mL)中的溶液。将混合物在-78°C搅拌30分钟，然后在搅拌下温热至室温过夜。将混 合物冷却至〇°C并用水（50mL)处理，将pH值用HC1(0. 5N)调节为6并用EA(50mLX3)萃取。 将合并的有机层经Na2S04干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化（用石油醚 /EtOAc (3:1)洗脱）得到（Z) -3- (5-(苄基氧基）吡啶-3-基）-3- (5-甲基噻唑-2-基）丙 烯酸乙酯（3. lg，80. 0% )，其为黄色凝胶状物。
[0286] 合成3-(5-羟基吡啶-3-基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙酸乙酯
[0287] CN 105051038 A 说明书 28/88页
[0288] 在氢气气氛下向（Z)-3-(5-(苄基氧基）吡啶-3-基）-3-(5-甲基噻唑-2-基） 丙烯酸乙酯（3. lg, 8. 2mmol)、H0Ac(l. OmL)和 H20(2. OmL)在 Et0H(20mL)和 THF(lOmL)中 的混合物中加入Pd/C(10%，无水，820mg)。将混合物在室温在氢气气氛下搅拌48小时。 经硅藻土填料过滤并蒸发溶剂后，将残留物经硅胶色谱法纯化（用石油醚/EtOAc(3:l)洗 脱）得到3-(5_羟基吡啶-3-基）-3-(5_甲基噻唑-2-基）丙酸乙酯（2. 2g，92%)，其为 黄绿色凝胶状物。
[0289] 合成3_(5_甲基噻唑-2-基）-3-(5_(三氟甲基磺酰基氧基）吡啶-3-基）丙酸 乙酯
[0290]
[0291] 历时5分钟在-78°C向3-(5-羟基吡啶-3-基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙酸乙 酯（2. 2g，7. 5mmol)和Et3N(l. 52g，15. lmmol)在DCM(20mL)中的搅拌的溶液中逐滴加入三 氟甲磺酸酐（2. 3g，15. lmmol)。将所得的混合物在-78°C搅拌30分钟并在搅拌下温热至室 温过夜。将混合物冷却至〇°C，用水（50mL)处理并用DCM(50mLX3)萃取。将合并的有机 层用盐水（50mL)洗涤，经Na 2S04干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化（用石油醚 /乙酸乙酯（4:1)洗脱）得到3-(5_甲基噻唑-2-基）-3-(5-(三氟甲基磺酰基氧基）吡 啶-3-基）丙酸乙酯（900mg，28. 0% )，其为黄色油状物。
[0292]4 NMR(400MHz，MeOD) S 8. 71 (d，J=1. 2Hz，1H)，8. 58 (d，J=2. 4Hz，1H)，7. 96 (s， 1H)，7. 43 (s，1H)，5. 02 (t，1H)，4. 10-4. 05 (m，2H)，3. 43-3. 37 (m，1H)，3. 22-3. 15 (m，1H)，2. 4 5(s，3H)，1. 18-1. 14(m，3H) 〇
[0293] 合成中间体P3:
[0294] 3-(2-甲氧基-5-三氟甲磺酰基氧基-苯基）-3-(5-甲基-噻唑-2-基）丙酸乙 酯
[0295] F
[0296] 5-(苄基氧基）-2-羟基苯甲酸甲酯
[0297]
[0298]历时 30 分钟向 K2C03(32. 8g, 238mmol)在甲醇（l8〇mL)和 CHCl3(35〇mL)中 的回流混悬液中逐滴加入2,5_二羟基苯甲酸甲酯（10.0g，59.5mm 〇l)和溴甲基苯 (7. 10mL，59. 5mmol)在甲醇/CHCl3(50mL/25mL)中的混合物。将所得的混合物再回流搅拌 4小时。冷却并过滤后，将滤饼用CHCl 3(20mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩。将残留物重 新溶于CHCl3(200mL)中，用HC1(1N) (100mLX2)洗涤。然后将有机相用盐水（100mL)洗涤， 经Na2S04干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化（用石油醚/EtOAc(8:l)洗脱） 得到5-(苄基氧基）-2_羟基苯甲酸甲酯（10. 6g，69. 0% )，其为白色固体。
[0299] :H NMR(500MHz, DMS〇-d6)810. 09 (s, 1H),7. 43 (d, J=7. 2Hz, 2H),7. 40-7. 36 (m, 2H), 7. 34-7. 32 (2H, m), 7. 23 (dd, J = 9. 2, 3. 2Hz, 1H), 6. 93 (d, J = 9. 2Hz, 1H), 5. 06 (s, 2H), 3. 88 (s, 3H)。NOESY 也显示出预期产物。
[0300] 5-(苄基氧基）-2-甲氧基苯甲酸甲酯
[0301]
[0302] 历时5分钟冋5_(卡.氧.羟.本中酸中酷（1U. 6g, 41. lmmol)和 K2C03(11. 3g, 82. 2mmol)在 DMF(lOOmL)中的混合物中逐滴加入碘甲烷（2. 60mL, 49. 3mmol)。 将所得的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水（400mL)中，过滤并收集固体。将 固体溶于Et0Ac(300mL)中，用水（50mL)和盐水（100mL)洗涤，经Na 2S04干燥，过滤并减压 浓缩得到5-(苄基氧基）-2_甲氧基苯甲酸甲酯（10. 4g，98% )，其为黄色固体。
[0303] (5-(苄基氧基）-2-甲氧基苯基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮
[0304]
[0305] 历时20分钟在-78°C在氮气气氛下向5-甲基噻唑（3. 80g, 38. 2mmol)在无水 THF(200mL)中的搅拌的混合物中逐滴加入正丁基锂（2. 5M在己烷中，15. 3mL, 38. 2mmol)。 将混合物在_78°C和_60°C之间搅拌1. 5小时，然后冷却至-78°C。历时30分钟逐滴加入 5_(苄基氧基）_2_甲氧基苯甲酸甲酯（10.4g，38.2mm 〇l)在THF(50mL)中的溶液。将所得 的混合物在_78°C搅拌30分钟并在搅拌下温热至室温过夜。将混合物冷却至0°C并用水 (50mL)处理。将所得的混合物用HC1(1N)调节为pH约6。将有机层经Na 2S04干燥，过滤并 减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化（用石油醚/Et0Ac(3:l)洗脱）得到（5-(苄基 氧基）_2_甲氧基苯基）（5_甲基噻唑-2-基）甲酮（2. 5g，19%)，其为黄色凝胶状物。回 收到3. 0g起始物质5-(苄基氧基）-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
[0306] 合成（Z)-3-(5-(苄基氧基）-2-甲氧基苯基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙烯酸乙 酯
[0307]
[0308]在-78°C 向 NaH(60%，884mg, 22. lmmol)在无水 THF(120mL)中的混悬液中加入 2-(二乙氧基磷酰基）乙酸乙酯（4. 96g，22. lmmol)。在-78°C搅拌1小时后，历时30分钟 逐滴加入（5_(苄基氧基）_2_甲氧基苯基）（5-甲基噻唑-2-基）甲酮（2. 50g，7. 37mmol) 在THF(30mL)中的溶液。将混合物在-78°C搅拌30分钟，然后在搅拌下温热至室温过 夜。将混合物冷却至〇°C并用水（50mL)处理，将pH值用HC1(0. 5N)调节为6。将有机层 经Na2S04干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化（用石油醚/Et0Ac(3:l)洗 脱）得到（Z)-3-(5-(苄基氧基）-2_甲氧基苯基）-3-(5_甲基噻唑-2-基）丙烯酸乙酯 (1. 75g，58. 0% )，其为黄色凝胶状物。
[0309] 合成3-(5-羟基-2-甲氧基苯基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙酸乙酯
[0310]
[0311] 在氮气气氛下向（Z)-3-(5-(苄基氧基）-2_甲氧基苯基）-3-(5_甲基噻唑-2-基） 丙烯酸乙酯（4. 0g, 9.8mmol)、H0Ac(2.OmL)和H20(5. OmL)在EtOH(lOOmL)和THF(60mL)中 的混合物中加入Pd/C(10%，无水，5.Og)。将混合物在室温在氢气气氛下搅拌48小时。经 硅藻土填料过滤并蒸发溶剂后，将残留物经硅胶色谱法纯化（用石油醚/EtOAc(3:l)洗脱） 得到3-(5-羟基-2-甲氧基苯基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙酸乙酯（1. 9g，60%)，其为 黄绿色凝胶状物。
[0312] 3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基磺酰基氧基）苯基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙酸乙 酯
[0313]
[0314] 历时30分钟在-78°C向3-(5-羟基-2-甲氧基苯基）-3-(5-甲基噻唑-2-基）丙 酸乙酯（4. 50g, 14. Ommol)和DIPEA(4. 8mL, 28mmol)在DCM(150mL)中的搅拌的溶液中逐滴 加入三氟甲磺酸酐（4. 74g，16. 8mmol)。将所得的混合物在-78°C搅拌30分钟并在搅拌下 温热至室温过夜。将混合物冷却至〇°C并用水（50mL)处理。将有机层用盐水（50mL)洗涤， 经Na 2S04干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化（用石油醚/乙酸乙酯（4:1)洗脱） 得到3-(2_甲氧基_5_(三氟甲基磺酰基氧基）苯基）-3-(5_甲基噻唑-2-基）丙酸乙酯 (4.63g，73. 0% )，其为黄色油状物。
[0315]:H NMR (400MHz, DMS〇-d6) 8 7. 41 (dd, J = 9. 1, 3. 1Hz, 1H) , 7. 3 7 (d, J =1. 2Hz, 1H) , 7. 35 (d, J = 3. 1Hz, 1H) , 7. 18 (d, J = 9. 2Hz, 1H) , 5. 07 (dd, J =8. 3, 7. 1Hz, 1H) , 3. 99 (q, J = 7. 1 Hz , 2H) , 3. 8 6 (s , 3H) , 3 . 3 2 (dd, J = 16.3,6.9Hz，lH)，3.02(dd，J = 16. 3,6.9Hz, 1H), 2.35 (d，J = 1.0Hz，3H), 1.08 (dd，J = 9. 2, 5. 1Hz，3H) 〇
[0316] 合成中间体P4:
[0317] 3-(2-甲氧基-5-三氟甲磺酰基氧基-苯基）-3-(噻唑-2-基）丙酸乙酯
[0318] 合成如针对合成中间体P3所述进行，使用1，3_噻唑替代5-甲基-1，3_噻唑作为 起始物质。
[0319] 合成中间体P5
[0320] 3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）-3-(6-(三氟甲基磺酰基氧基）吡啶-2-基） 丙酸乙酯
[0321]
[0322] 6-羟基吡啶-2-羧酸甲酯
[0323]
[0324] 在室温向6-羟基吡啶-2-羧酸（13.0g，93. 5mmol)在甲醇（150mL)中的溶液中加 入HC1在二噁烷中的溶液（4N，10mL)。将所得的混合物在室温搅拌48小时。将反应混合物 浓缩得到6-羟基吡啶-2-羧酸甲酯（13.0g，90% )，其为白色固体。
[0325] 6-(苄基氧基）吡啶-2-羧酸甲酯
[0326]
[0327] 将 6-枉港吡-z-玫阪〒雕K丄 Ubg，ZUmmoJJ、W关〒港 J 本84g，40mmol)和 碳酸银（llg，40mmol)在甲苯（150mL)中的溶液在80°C搅拌过夜。冷却并过滤并将滤液减 压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化（用石油醚：乙酸乙酯=20:1洗脱）得到6-(苄基 氧基）吡啶-2-羧酸甲酯（2. 6g，53% )，其为白色固体。
[0328] 6-(苄基氧基）吡啶-2-羧酸
[0329]
[0330] 向6-(苄基氧基）吡啶-2-羧酸甲酯（6g，24. 7mmol)在THF(75mL)和水（15mL)中 的溶液中加入Li0H*H20(3. 12g，74mmol)。将反应溶液在室温搅拌过夜。后处理得到6-(苄 基氧基）吡啶-2-羧酸（5g，100 % )，其为白色泡沫状物。
[0331] [6-(苄基氧基）吡啶-2-基](5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）甲酮
[0332]
[0333] 在室温向6-(苄基氧基）吡啶-2-羧酸（2. 28g，lOmmol)在乙腈（20mL)中 的溶液中加入S0Cl2(5mL)并将反应混合物缓慢加热至回流且保持20分钟。冷却并浓 缩后，向残留的酰氯中加入二氯甲烷（30mL)，随后在室温加入（N-异氰基亚氨基）三 苯基膦（3. 12g，lOmmol)。2小时后，加入乙酸（1.2g，20mm〇l)，然后逐滴加入三乙胺 (2.02g，20mmol)在二氯甲烷（10mL)中的溶液。将溶液再搅拌8小时并用水淬灭。将有机 层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将残留物经快速柱色谱法纯化（石油醚：乙酸乙酯=8 ; 1)得到[6-(苄基氧基）吡啶-2-基](5-甲基_1，3, 4-噁二唑-2-基）甲酮（200mg，7%)， 其为棕色油状物。
[0334] 3-(6-(苄基氧基）吡啶-2-基）-3-(5-甲基_1，3, 4-噁二唑-2-基）丙烯酸乙酯
[0335]
[0336] 将[6_(苄基氧基）吡啶-2-基](5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）甲酮 (2.2g，7.5mmol)和（三苯基亚膦基）乙酸乙酯（2.6g，7.5mmol)在苯（15mL)中的混合 物在100°C搅拌48小时。将溶液蒸发并将残留物经柱色谱法纯化（硅胶，EA/PE = 1:8) 得到3-(6-(苄基氧基）吡啶-2-基）-3-(5_甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）丙烯酸乙酯 (2. 3g，84% )，其为棕色油状物。
[0337] 3-(6-羟基吡啶-2-基）-3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）丙酸乙酯 [0338'
[0339] 向3-(6-(苄基氧基）吡啶-2-基）-3-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2_基）丙烯 酸乙酯（2. 2g, 6. Ommol)在 Et0H(30mL)、THF(30mL)和 AcOH(lmL)中的溶液中加入 Pd/ C(220mg, 10%)。将系统抽空，然后用氢气回填，如此进行3次。将混合物溶液在室温在氢气 气氛下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液真空蒸发得到3-(6-羟基吡啶-2-基）-3-(5-甲 基-1，3, 4-噁二唑-2-基）丙酸乙酯（1. 4g，84% )。
[0340] 3-(5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）-3-(6-(三氟甲基磺酰基氧基）吡啶-2-基） 丙酸乙酯
[0341]
[0342] 将3- (6-羟基吡啶-2-基）-3- (5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）丙酸乙酯 (1. 0g, 3. 6mmol)和 DIPEA(1. 4g, 10. 8mmol)在 DCM(40mL)中的混合物在-78°C搅拌 0? 5 小 时。然后在-78°C逐滴加入三氟甲磺酸酐（1.5g，5. 4mmol)在DCM(6mL)中的溶液。将混 合物溶液在_78°C搅拌1小时，然后温热至室温过夜。将混合物真空浓缩得到残留物，将 其经柱色谱法纯化（洗脱剂为12 % EA在PE中的溶液）得到3-(5_甲基-1，3, 4-噁二 唑-2-基）-3-(6-(三氟甲基磺酰基氧基）吡啶-2-基）丙酸乙酯（1.47g，99% )，其为黄 色液体。
[0343] 合成中间体P6
[0344] 3_(3_氯_5_{[(三氟甲基）磺酰基]氧基}苯基）-3_(5-甲基-1，3,4_噁二 唑-2-基）丙酸乙酯
[0345]
[0346] 3-氯-5-羟基苯甲酸甲酯
[0347]
[0348] 在室温向3-氯-5-羟基苯甲酸（1.72g，lOmmol)在甲醇（20mL)