无机碱催化1，5-酮酯类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，具体涉及无机碱催化1，5-酮酯类化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 1，5-二羰基化合物的结构广泛存在于药物化学，功能材料和天然产物中。并且，它 们常常用于合成杂环和芳香化合物，更是合成各种手性化合物的前手性分子。迄今为止，文 献报道的1，5-二羰基化合物的合成方法不多，其中具有代表性的方法有：
[0003] (1)由烯酰基膦酸酯和羰基黄原酸酯经自由基过程合成1，5_二羰基基化合物，产 率在 40 ~85% (参见文献 Org. Lett. 2013, 15, 4818-4821)。
[0005] R = alkyl, aryl, Cl, CO2Et, P (0) (OEt) 2, OPiv
[0006] R' = H, CH3, CO2Et
[0007] X = CH2, 0, NTs
[0008] Y = C(CO2Et)2, aryl
[0009] n = 0, I
[0010] (2)由手性的3-甲酰基呋喃衍生物经TiBr4催化能有效地合成1，5-二羰基化合 物，产率为 43% (参见文献 Chem. Eur. J. 2014, 20, 11932 - 11945)。
[0011]
[0012] η = 0, 1
[0013] R1= Ar,Alk, TMS1H
[0014] (3)由烯烃和丙酮经过交叉复分解反应能较为快速地合成1，5-二羰基化合物，得 到产率为 45-73% (参见文献 Org. Lett. 2014, 16, 1920-1923)。
[0015]
[0016] (4)由琥珀酐或戊二酐经开环得到1，5-二羰基化合物，总产率分别为83%和 77%。（参见文献 Tetrahedron:Asymmetry, 2〇13, 24, 568 - 574)
[0017]
[0018] 上述合成方法都存在较多缺陷和不足：
[0019] 1)产物只有中等收率，反应过程中使用了有毒试剂，并且反应条件苛刻，从而不能 实现其广泛应用和实际生产；
[0020] 2)这些方法通常是用贵重或有毒金属和强氧化剂共同催化实现的，这也使得它们 的进一步应用受到限制；
[0021] 3)副反应较多，副产物无用途。
[0022] 因此，有必要对现有合成1，5-二羰基化合物的方法进行改进，获得一种合成成本 低，且反应条件温和，不是用贵重、有毒金属或强氧化剂的合成1，5_酮酯类化合物的方法。
【发明内容】
[0023] 有鉴于此，基于绿色化学和经济学原则，本发明的目的在于提供无机碱催化1， 5_酮酯类化合物的合成方法，反应条件温和，无过渡金属催化C-C键断裂方法合成1，5-酮 酯类化合物。
[0024] 为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
[0025] 无机碱催化1，5_酮酯类化合物的合成方法，以通式I化合物为原料，无机碱为催 化剂，在醇溶剂中控温60~100°C下，与通式II化合物经过迈克尔加成，逆克莱森缩合和酯 交换三级串联反应得到1，5_酮酯类化合物，通式如III，其化学反应式如下：
[0026]
[0027] R1，R2为苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲酸甲酯基苯 基、对叔丁基苯基、或4-(1，4-二甲基已基）苯基或吡啶基；
[0028] R3为氢或C1-C4直链或支链烷基；
[0029] R4为氢或C1-C4直链或支链烷基；
[0030] R5为C1-C6直链、支链或环状烷基，卤素或烷氧基取代的C1-C6直链、支链或环状 烷基、苯基、苄基或四氢糠醛基。
[0031] 作为本发明的进一步改进，所述R1，R2苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基或 4-(1，4_二甲基已基）苯基；
[0032] R3为氢或甲基；R 4为氢或甲基；
[0033] R5为甲基、乙基、苯基、环己基、正己基、正丁基、叔丁基、三氟乙基、苄基、甲氧乙基 或四氢糠醛基。
[0034] 作为本发明的进一步改进，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、正己醇、甲 氧乙醇、四氢糠醇、苄醇、三氟乙醇或环己醇；所述无机碱为Na2C03、Cs2C0 3、K2C03、KHCO3S KOH0
[0035] 作为本发明的进一步改进，所述三级串联反应的条件是在60~100°C搅拌反应 2~24小时；在85°C条件下反应效果最佳。
[0036] 作为本发明的进一步改进，所述三级串联反应后还包括去除溶剂，过中性氧化铝 柱子，展开剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液。
[0037] 作为本发明的进一步改进，所述石油醚与乙酸乙酯的混合溶液的体积比为3:1~ 25:1〇
[0038] 作为本发明的进一步改进，所述三级串联反应中，通式II化合物过量。
[0039] 作为本发明的进一步改进，所述三级串联反应中，通式I化合物与通式II化合物 的摩尔比为0. 5:1。
[0040] 作为本发明的进一步改进，所述无机碱添加量相当于通式I化合物摩尔量的 1/20〇
[0041] 作为本发明的进一步改进，所述通式I化合物为二苯甲酰基甲烷、1，3_双（4-甲氧 基苯基）1，3-丙二酮、1，3-二（2-吡啶基）1，3-丙烷二酮或阿伏苯宗；
[0042] 所述通式II化合物为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、巴豆酸乙酯、甲基丙烯酸苄 酯、甲基丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯、 丙烯酸苄酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸甲氧乙酯、四氢糠醛丙烯酸酯、丙烯酸三氟乙酯、丙烯酸 三氟乙酯。
[0043] 本发明的有益效果在于：本发明公开的无机碱催化1，5_酮酯类化合物的合成方 法，原料使用二苯甲酰基甲烧、1，3_双（4-甲氧基苯基）1，3_丙二酮等，容易获得，并且反应 采用一锅法完成迈克尔加成、逆克莱森缩合和酯交换三级串联级反应，反应条件温和，即环 保，又节约成本，且使用无机碱为催化剂，不使用贵重、有毒金属或强氧化剂，进一步降低了 生产成本，另外利用本发明的方法得到的1，5-酮酯类化合物收率高，收率大于90%，纯化 方法简单，适用于工业化大规模生产。
【具体实施方式】
[0044] 为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例 仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
[0045] 实施例1、4-苯甲酰基丁酸乙酯（化合物II1-1)的制备
[0046]
[0047] 在20mL反应管中加入化合物二苯甲酰基甲烧112mg(0. 5mmol)、 K2C037mg(0. 025mmol)、丙烯酸乙酯109 μ L(Immol)和2mL乙醇，控温在85。。搅拌反 应2小时，冷却至室温（18~25°C )，转移至25mL的小烧瓶中，在旋转蒸发仪上旋去 溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯=15 :1~5 :1，即得 化合物 Ill-ι 108mg，产率 98 % ;无色油状液体；1H NMR(600MHz, CDCl3,25 °C，TMS): δ =7. 97(d, J = 7. 6Hz, 2Η), 7. 56(t, J = 7. 4Ηζ, 1Η), 7. 46 (t, J = 7. 6Hz, 2Η), 4. 14 (q, J =7. 1Hz, 2Η), 3. 06 (t, J = 7. 2Hz, 2Η), 2. 43 (t, J = 7. 2Hz, 2Η), 2. 08 (ρ, J = 7· 2Ηζ, 2Η), I. 26ppm(t, J = 7· ΙΗζ, 3Η) ;13C NMR(151MHz, CDC13,25°C , TMS) δ = 199. 45(s) ,173. 26 (s)，136. 96 (s)，133. 06 (s)，128. 62 (s)，128. 06 (s)，60. 37 (s)，37. 52 (s)，33. 48 (s) ，19. 50 (s)，14. 25 (s) ppm ;MS (ESI) :m/z :221. 1[M+H]+;IR (KBr) υ 3441，3061，2980, 2937, 23 90, 1731，1685, 1597, 1580, 1448, 1208, 1002, 691cm 1C3
[0048] 实施例2、4-对甲氧苯甲酰基丁酸乙酯（化合物II1-2)的制备
[0049]
[0050] 在20mL反应管中加入化合物1，3-双（4-甲氧基苯基）1，3-丙二酮 142mg (0· 5mmol)、K2CO3 7mg (0· 025mmol)、丙稀酸乙酯 109yL(lmmol)和 2mL 乙醇， 控温在85 °C搅拌反应2小时，冷却至室温（18~25 °C )，转移至25mL的小烧瓶中， 在旋转蒸发仪上旋去溶剂，然后用中性氧化铝过柱子，所用展开剂为石油醚：乙酸 乙酯=25 :1~8 :1，即得化合物III-2 175mg，产率70 % ;白色固体测得熔点为 56-59 cC NMR (600MHz，CDC13,25 cC，TMS) δ = 7.95 (d，J = 8.6Hz，2H)，6.93 (d，J = 8. 6Hz, 2H), 4. 14(q, J = 7. 1Hz, 2H), 3. 86 (s, 3H), 2. 99 (t, J = 7. 2Hz, 2H), 2. 42 (t, J =7. 2Hz, 2H) , 2. 06 (p, J = 7. 2Hz , 2H) , 1. 2 5ppm (t, J = 7.1Hz,3H) ；13C NMR (151MHz, CDCl3,25 °C , TMS) δ = 197. 99 (s), 173. 27 (s), 163. 47 (s), 130. 27 (s), 130 ? 01 (s)，113. 72 (s)，60. 28 (s)，55. 42 (s)，37. 13 (s)，33. 49 (s)，19. 67 (s)，14. 20 (s) ppm ; HRMS: [M+H]"calculated for C14H19O4:251. 1205, found 251. 1277 ；IR(KBr) υ 3452, 3416, 29 82, 2943, 2845, 1929,