含苯并咪唑环丙炔酰胺类衍生物及其制法和药物组合物与用图
【专利说明】含苯并咪唑环丙炔酿胺类衍生物及其制法和药物组合物与 用途 发明领域
[0001] 本发明涉及式I所示的含苯并咪唑环丙炔酰胺类衍生物，其可药用盐，及其制备 方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗肿瘤疾病方面的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 最近几年，由于对酶和其它一些与疾病相关的生物分子的认识的提高，极大地促 进了治疗疾病的新药的发现或发展，蛋白激酶就是一种广泛研究的重要的一类，它是一个 大家族，与细胞内各种信号转导过程的控制有关。由于它们的结构和催化功能的保守性它 们被认为从一个共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶都含有一个相似的250-300个氨 基酸催化域。这些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多个家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋 白丝氨酸/苏氨酸激酶，类脂等。一般，蛋白激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转 移到一个与信号转导途径相关的蛋白受体来介导细胞内信号转导。这些磷酰化事件作为分 子开关调节靶蛋白的生物功能，最终被激发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激酶存在 于多层信号转导路径中，受体酪氨酸激酶位于肿瘤血管生成信号转导路径的上游及肿瘤细 胞信号转导路径的上游。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转 导路径的下游。研究表明通过在上游阻滞VEGFR及TOGF受体，在下游阻滞Raf/MEK/ERK，能 够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿瘤细胞的复制，从而阻碍肿瘤的生长。
[0004] 另外,干细胞（stem cell, SC)是一类具有自我更新和分化潜能的细胞,分为胚胎 干细胞和成体干细胞（ASC)。癌症可能起源于正常ASC的恶性转化。当正常ASC由于遗传 或外界因素致突变时，其自我更新的通路调节发生异常，分化成熟障碍或去分化，转化成SC 样的癌细胞。因此科学家曾提出一种假设，癌组织中存在一小群干细胞特性的细胞，称为SC 样癌细胞，即癌于细胞（cancer stem cell, CSC)或肿瘤干细胞。研究认为，Sc自我更新过 程中的异常信号调节，导致其无限制的生长，产生CSC，很可能是肿瘤发生的至关重要的早 期事件。调节SC自我更新过程的信号转导通路主要有Hh (Hedgehog)，wnL/beta -catenin 和Notch等，这些通路参与造血SC、神经SC和乳腺Sc等的自我更新过程。在啮齿类动物模 型中，这些信号转导通路的异常调节引起肿瘤的发生；实验证明在某些人类肿瘤的发生过 程中这些通路的异常调节也起重要作用。
[0005] 许多疾病是和蛋白激酶介导事件引发的不正常的细胞反应相关联的。这些疾病包 括，但不限于，肿瘤，炎症疾病，免疫疾病，骨疾病，代谢疾病，神经疾病，心脑血管疾病，激素 相关的疾病等。因此发现和寻找蛋白激酶抑制剂作为治疗药物是非常必要的。另外，控制 CSC自我更新过程的信号转导通路的调节对于抑制肿瘤转移也是非常重要的。虽然许多发 明对本领域作出了很大贡献，但为改进药物治疗效果，本领域仍在继续研究。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供通式I所示的丙炔酰胺类衍生物，其可药用盐。
[0007] 本发明的另一目的在于提供通式I所示的丙炔酰胺类衍生物的制备方法。
[0008] 本发明的再一目的在于提供一种含有通式I所示的丙炔酰胺类衍生物的药物组 合物。
[0009] 本发明的又一目的在于提供该类化合物在抗癌药物中的用途。
[0010] 为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
[0011] 本发明是涉及具有通式I所示的下列结构丙炔酰胺类衍生物及其可药用盐；
[0012]
[0013] 式中：
[0014] R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、苯基、取代的C1-C6烷基、取代的苯基，其中取代基选 自：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、二C1-C6烷基氨基、甲氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺 醜基；
[0015] R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、 异己氧基、叔丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基、2-乙基丁氧基、三氟甲氧基、全氯代 乙氧基、取代的环丙氧基、取代的环丁氧基、取代的环己氧基、取代的哌啶氧基、取代的哌嗪 氧基、取代的吡咯烷氧基、取代的吡咯啉氧基、取代的吡唑啉氧基、取代的吡唑烷氧基、取代 的咪唑啉氧基、取代的咪唑烷氧基、取代的吗啉氧基、取代的吡喃氧基、取代的1，3-二氧五 环氧基、取代的1，4-二氧六环氧基、取代的哌啶基、取代的哌嗪基、取代的吡咯烷基、取代 的吡咯啉基、取代的吡唑啉基、取代的吡唑烷基、取代的咪唑啉基、取代的咪唑烷基、取代的 吗啉基，其中取代基选自氟、氯、溴、羟基、二甲氨基、氰基、羧基、酯基、三氟甲基、磺酰氨基、 甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基、磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁 基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨 基、叔丁氨基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷氧基、环丁烷氧基、环戊烷 氧基、环己烷氧基、环丙烷氨基、环丁烷氨基、环戊烷氨基、环己烷氨基，
[0016] R2也可选自下列结构：
[0017]
1234 其中，D 选自-〇-、_NH-， 2 13和(]分别独立选自单键、-0-、 -1'1-、-3-、-01 2-、-01 = 01-、-(]三〇、脈陡二基、脈 嗪二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、吡唑啉二基、吡唑烷二基、咪唑啉二基、咪唑烷二基、吗啉 二基、吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、嘧啶二基、吡嗪二基、哒嗪二基、咪唑二基、 吡唑二基、噁唑二基、异噁唑二基、噻唑二基、三唑二基、噁二唑二基、二噁唑二基、苯二基、 萘二基， 3 A选自H、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙 4 酰基哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷 基、吗啉基、吡喃基、1，3-二氧五环基、1，4-二氧六环基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 嘧啶基、批嗪基、哒嗪基、咪唑基、批唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、二 噁唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氨 基、乙氨 1基、-乙氨<基、异丙氣基、-异丙氨<基、叔丁氣基、羟基、-甲氨<基、氛基、竣基、醋基、 磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基、磺酰基，叫，n 2, n3分别 独立选自〇、1、2、3、4、5 ;
[0021] R3选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、酯基、甲基、三氟 甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、乙基、异丙 基、叔丁基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、乙氨<基、-乙氨<基、异丙氣基、-异丙氨<基、叔丁氣 基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷氧基、环丁烷氧基、环戊烷氧基、环己 烷氧基、环丙烷氨基、环丁烷氨基、环戊烷氨基、环己烷氨基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、批 咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、哌啶氧基、哌嗪氧基、吡咯烷氧 基、吡咯啉氧基、吡唑啉氧基、吡唑烷氧基、咪唑啉氧基、咪唑烷氧基、吗啉氧基、吡喃氧基、 1，3-二氧五环氧基、1，4-二氧六环氧基、哌啶氨基、哌嗪氨基、吡咯烷氨基、吡咯啉氨基、批 唑啉氨基、吡唑烷氨基、咪唑啉氨基、咪唑烷氨基、吗啉氨基、吡喃氨基、1，3-二氧五环氨基、 1，4-二氧六环氨基；本要求不包括化合物N- (5-(苯并咪唑-2-基）-2-(乙氧乙氧乙氧基） 苯基）丁炔-2-酰胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-(3-吗啉丙氧基）苯基）丁炔-2-酰 胺。
[0022] R1较优选自氢、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、1-羟异丙 基、苯基、氣代苯基、漠代苯基、氣代苯基、-甲氨<基甲基、-乙氨<基甲基；
[0023] R2选自氧、氣、氣、漠、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、 异己氧基、叔丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基、全氯代乙氧基，
[0024] R2也选自下列结构：
[0025]
123 其中，D 选自-0_、-NH-， 2 B 和 C 分别独立选自单键、-0-、-N-、-S -、-CH2-、-CH = CH-、-C E C-、脈陡二基、 哌嗪二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、吡唑啉二基、吡唑烷二基、咪唑啉二基、咪唑烷二基、吗 啉二基、吡啶二基、嘧啶二基、吡嗪二基、哒嗪二基、苯二基；A较优选自H、哌啶基、哌嗪基、 N-甲基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、吡咯 烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、1，3-二氧五环 基、1，4-二氧六环基、批啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、批嗪基、哒嗪基、咪唑基、批 唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、二噁唑基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、 叔丁氧基、甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、羟基、二甲氨基、氰 基、羧基、酯基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基、磺酰 基，Ii 1, n2, n3分别独立选自0、1、2、3、4 ; 3 R3选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、酯基、甲基、三氟 甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、乙基、异丙 基、叔丁基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、乙氨<基、-乙氨<基、异丙氣基、-异丙氨<基、叔丁氣 基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷氧基、环丁烷氧基、环丙烷氨基、环丁 烧氣基；
[0029] 本要求不包括化合物N-(5_(苯并咪唑-2-基）-2-(乙氧乙氧乙氧基）苯基）丁 炔-2-酰胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-(3-吗啉丙氧基）苯基）丁炔-2-酰胺。
[0030] R1更优选自氢、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、1-羟异丙 基、苯基、氣代苯基、漠代苯基、氣代苯基、-甲氨<基甲基、-乙氨<基甲基；
[0031] R2更优选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丙氧基、异丁氧基、异戊 氧基、异己氧基、叔丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基、全氯代乙氧基，
[0032] R2也更优选自下列结构：
[0033]
[0034] 其中，D 选自-0-、-NH-，
[0035] B 和 C 分别独立选自单键、-0-、-N-、-S -、-CH2-、-CH = CH-、-C E C-、脈陡二基、 哌嗪二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、吡唑啉二基、吡唑烷二基、咪唑啉二基、咪唑烷二基、吗 啉二基、苯二基，
[0036] A选自H、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙 酰基哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷 基、吗啉基、吡喃基、1，3_二氧五环基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒 嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、二噁唑基、甲氧基、乙 氧基、异丙氧基、叔丁氧基、-乙氨 1基、-异丙氨<基、叔丁氣基、羟基、-甲氨<基、氛基、竣基、 酯基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基、磺酰基，叫，n 2, n3 分别独立选自〇、1、2、3 ;
[0037] R3更优选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、甲酯基、乙酯 基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰 基、乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、乙氨 1基、-乙氨<基、异丙氣基、-异 丙氨基、叔丁氨基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷氧基、环丁烷氧基、环 丙烷氨基、环丁烷氨基；
[0038] 本要求不包括化合物N-(5_(苯并咪唑-2-基）-2-(乙氧乙氧乙氧基）苯基）丁 炔-2-酰胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-(3-吗啉丙氧基）苯基）丁炔-2-酰胺。
[0039] R1特优选自氢、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、1-羟异丙 基、苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、3_漠苯基、4_漠苯基、3_氣_4_氣苯 基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基；
[0040] R2特优选自氧、氣、氣、漠、甲基、乙基、异丙基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、异 己氧基、叔丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基、全氯代乙氧基，
[0041] R2也特优选自下列结构：
[0042]
[0043] 其中，D 选自-0-、-NH-，
[0044] 13和(]分别独立选自单键、-0-、-1'1 -、-3-、-012-、 -01 = 01-、-(]三〇、脈陡二基、脈 嗪二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、咪唑啉二基、咪唑烷二基、吗啉二基，A选自H、哌啶基、哌 嗪基、N-甲基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N