氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、乙基、异丙 基、叔丁基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、乙氨< 基、-乙氨<基、异丙氣基、-异丙氨<基、叔丁氣 基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷氧基、环丁烷氧基、环戊烷氧基、环己 烷氧基、环丙烷氨基、环丁烷氨基、环戊烷氨基、环己烷氨基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、批 咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、哌啶氧基、哌嗪氧基、吡咯烷氧 基、吡咯啉氧基、吡唑啉氧基、吡唑烷氧基、咪唑啉氧基、咪唑烷氧基、吗啉氧基、吡喃氧基、 1，3-二氧五环氧基、1，4-二氧六环氧基、哌啶氨基、哌嗪氨基、吡咯烷氨基、吡咯啉氨基、批 唑啉氨基、吡唑烷氨基、咪唑啉氨基、咪唑烷氨基、吗啉氨基、吡喃氨基、1，3-二氧五环氨基、 1，4_二氧六环氨基；但不包括化合物N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-(乙氧乙氧乙氧基）苯 基）丁炔-2-酰胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-(3_吗啉丙氧基）苯基）丁炔-2-酰胺。2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其特征在于， 氏选自氢、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、1-羟异丙基、苯基、氯 代苯基、溴代苯基、氟代苯基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基； R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、异己 氧基、叔丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基、全氯代乙氧基， R2也选自下列结构：其中，D选自-〇-、-NH-， B和C分别独立选自单键、-0-、-N-、-S-、-CH2-、-CH=CH-、-C三C-、哌啶二基、哌嗪 二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、吡唑啉二基、吡唑烷二基、咪唑啉二基、咪唑烷二基、吗啉二 基、吡啶二基、嘧啶二基、吡嗪二基、哒嗪二基、苯二基，A较优选自H、哌啶基、哌嗪基、N-甲 基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、吡咯烷 基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、1，3-二氧五环基、 1,4-二氧六环基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑 基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、二噁唑基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔 丁氧基、甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、羟基、二甲氨基、氰 基、羧基、酯基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基、磺酰 基，叫，n2,n3分别独立选自0、1、2、3、4 ; R3选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、酯基、甲基、三氟甲基、 甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、乙基、异丙基、叔 丁基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、环 丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷氧基、环丁烷氧基、环丙烷氨基、环丁烷氨 基； 但不包括化合物N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-(乙氧乙氧乙氧基）苯基）丁炔-2-酰 胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-(3-吗啉丙氧基）苯基）丁炔-2-酰胺。3. 根据权利要求2的化合物及其可药用盐，其特征在于， 札选自氢、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、1-羟异丙基、苯基、氯 代苯基、溴代苯基、氟代苯基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基； R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、异己 氧基、叔丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基、全氯代乙氧基， R2也选自下列结构：其中，D选自-〇-、-NH-， B和C分别独立选自单键、-0-、-N-、-S-、-CH2-、-CH=CH-、-C三C-、哌啶二基、哌嗪 二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、吡唑啉二基、吡唑烷二基、咪唑啉二基、咪唑烷二基、吗啉二 基、苯二基， A选自H、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙酰基 哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、 吗啉基、吡喃基、1，3_二氧五环基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪 基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、二噁唑基、甲氧基、乙氧 基、异丙氧基、叔丁氧基、-乙氨 1基、-异丙氨<基、叔丁氣基、羟基、-甲氨<基、氛基、竣基、醋 基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基、磺酰基，叫，n2,n3分 别独立选自〇、1、2、3 ; R3选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、甲酯基、乙酯基、甲基、 三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、乙基、 异丙基、叔丁基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、乙氨 1基、-乙氨1基、异丙氣基、-异丙氨1基、叔 丁氨基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷氧基、环丁烷氧基、环丙烷氨基、 环丁烷氨基； 但不包括化合物N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-(乙氧乙氧乙氧基）苯基）丁炔-2-酰 胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-(3-吗啉丙氧基）苯基）丁炔-2-酰胺。4. 根据权利要求3的化合物及其可药用盐，其特征在于， 札选自氢、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、1-羟异丙基、苯基、 3-氣苯基、4_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、3_漠苯基、4_漠苯基、3_氣_4_氣苯基、二甲氛 基甲基、-乙氨1基甲基； R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、异己氧基、叔 丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基、全氯代乙氧基， R2也选自下列结构：其中，D选自-〇-、-NH-， B和C分别独立选自单键、-0-、-N-、-S-、-CH2-、-CH=CH-、-C三C-、哌啶二基、哌嗪 二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、咪唑啉二基、咪唑烷二基、吗啉二基，A选自H、哌啶基、哌嗪 基、N-甲基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、 吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、1，3-二氧 五环基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、二噁唑基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二乙 氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、羟基、二甲氨基、氰基、羧基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺 酰基、氨磺酰基、氨酰基、磺酰基，叫，n2,n3分别独立选自0、1、2、3 ; R3选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、二甲氨基、羧基、甲酯基、乙酯基、甲基、三氟甲基、甲 氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、 异丙氧基、叔丁氧基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、环丙烷基、环丁烷基、环 戊烷基、环己烷基、环丙烷氧基、环丁烷氧基、环丙烷氨基； 但不包括化合物N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-(乙氧乙氧乙氧基）苯基）丁炔-2-酰 胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-(3-吗啉丙氧基）苯基）丁炔-2-酰胺。5. 根据权利要求4的化合物及其可药用盐，其特征在于， 札选自氢、氯、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、1-羟异丙基、苯基、3-氯 苯基、4_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、3_漠苯基、4_漠苯基、3_氣_4_氣苯基、二甲氛基甲 基、一乙氨S甲基； R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、异己氧基、叔 丁氧基、3-甲基戊氧基、全氯代乙氧基， R2也选自下列结构：其中，D选自-0-， B和C分别独立选自单键、-0-、-N-、-S-、-CH2-、-CH=CH-、-C三C-、哌啶二基、哌嗪 二基， A选自H、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙酰 基哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷 基、吗啉基、吡喃基、1，3-二氧五环基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、批 唑基、二唑基、噁-唑基、-噁唑基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、-乙氨 1基、-异丙 氨基、叔丁氨基、羟基、二甲氨基、氰基、羧基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰 基、氨酰基、磺酰基，分别独立选自0、1、2、3 ; R3选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、二甲氨基、羧基、甲酯基、乙酯基、甲基、三氟甲基、甲 氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、 异丙氧基、叔丁氧基、-乙氨1基、环丙烷基； 但不包括化合物N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-(乙氧乙氧乙氧基）苯基）丁炔-2-酰 胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-(3-吗啉丙氧基）苯基）丁炔-2-酰胺。6. 根据权利要求1-5中任一项的化合物及其可药用盐，所述的化合物选自如下群组： N- (3-(苯并咪唑-2-基）苯基）丁炔-2-酰胺N-(5-(6-氰基苯并咪唑-2-基）-2-(乙氧乙氧乙氧基）苯基）苯丙炔酰胺N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-((1-甲基哌啶-4-基）甲氧基）苯基）丁炔-2-酰胺7. 根据权利要求1 一 6中任一项的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的可药用 盐，其酸盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、三氟 乙酸盐、水杨酸盐、氨基酸盐、枸杞酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐， 其碱盐包括：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐。8. 制备权利要求1 一 6中任一项的化合物及其可药用盐，包括如下路线： 路线1 9.根据权利要求8路线1的制备方法，其特征在于，先连接R2基团，再形成苯并咪唑 环，最后炔酰化； 步骤（a)中以对R2间硝基苯甲酸1为原料，用常见的试剂和方法转化为酰氯，进而与R3取代的邻苯二胺反应生成酰胺，在酸性环境下加热合环生成苯并咪唑2 ;或将酸1与R3 取代的邻苯二胺直接通过脱水剂或缩合剂缩合生成酰胺并加热合环生成苯并咪唑2 ;或先 将酸1或其酰氯与R3取代的邻硝基苯胺反应生成酰胺，还原硝基后再加热合环生成苯并咪 唑2 ; 步骤（b)中，用常见方法将化合物2中的硝基还原为胺基生成化合物3 ; 步骤（c)中，炔酸与化合物3通过缩合剂脱水，或炔酰氯与3反应生成炔酰胺目标化合 物I。10. 根据权利要求8路线2的制备方法，其特征在于，先形成苯并咪唑环，再连接R2基 团，包括如下步骤： 步骤（a)中，以羧基化合物4为原料，在脱水剂存在下与R3取代的邻苯二胺直接加热 缩合形成苯并咪唑环化合物7 ; 步骤（b)中，以醛基化合物5为原料，在氧化剂如过氧化氢存在下与R3取代的邻苯二 胺直接缩合形成苯并咪唑环化合物7 ; 步骤（c)中，以酰氯化合物6为原料，先与R3取代的邻苯二胺反应生成酰胺，在酸性环 境下加热合环生成苯并咪唑环化合物7 ; 步骤（d)中，化合物7在碱性（如碳酸钾）环境下与R2H反应生成化合物2 ; 在步骤（e)中，用常见方法将化合物2中的硝基还原为胺基生成化合物3 ; 步骤（f)中，炔酸与化合物3通过缩合剂脱水，或炔酰氯与3反应生成炔酰胺目标化合 物I。11. 根据权利要求8路线3的制备方法，其特征在于，先连接R2基团，再形成炔酰胺，最 后形成苯并咪唑环，包括如下步骤： 步骤（a)中以化合物8为原料，用常见方法将其硝基还原为胺基生成化合物9 ; 步骤（b)中，炔酸与化合物9通过缩合剂脱水，或炔酰氯与9反应生成炔酰胺化合物 10 ； 步骤（C)中，10在碱性条件下或酶促条件下酯水解得到羧酸化合物12 ; 步骤（d)中，将12用常见的试剂和方法转化为酰氯，进而与R3取代的邻苯二胺反应生 成酰胺，在酸性环境下加热合环生成苯并咪唑目标化合物I;或将酸12与R3取代的邻苯二 胺直接通过脱水剂或缩合剂缩合生成酰胺并加热合环生成苯并咪唑目标化合物I;或先将 酸12或其酰氯与R3取代的邻硝基苯胺反应生成酰胺，还原硝基后再加热合环生成苯并咪 唑目标化合物I。 步骤（e)中，用还原剂将化合物10直接还原为醛11 ; 步骤（f)中，化合物11直接与R3取代的邻苯二胺缩合得到苯并咪唑目标化合物I。12. -种药物的组合物，其特征在于，含有权利要求1 一 7中任一项的化合物及其可药 用盐和制剂学可接受的载体。13. 权利要求1 一 7中任一项的化合物及其可药用盐在制备预防和治疗肿瘤及肿瘤疾 病有关的药物中的应用。14. 根据权利要求13的应用，其特征在于，所述的肿瘤疾病选自肝癌，肾癌，肺癌、胰腺 癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌，卵巢癌，皮肤癌、甲状腺癌、血癌、扁平细胞癌，神经胶 质瘤及头颈部癌。
【专利摘要】本发明涉及式I所示的含苯并咪唑环丙炔酰胺类衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗肿瘤疾病方面的用途。
【IPC分类】A61K31/454, A61K31/4184, C07D401/12, C07D235/18, A61P35/00, A61K31/5377, A61P35/02
【公开号】CN105085406
【申请号】CN201410208409
【发明人】冯志强, 陈晓光, 金小锋, 李燕, 刘艳杰, 王永成
【申请人】中国医学科学院药物研究所
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年5月16日