Sglt抑制剂及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本申请涉及一种对存在于肠以及肾的钠-葡萄糖共转运载体（SGLT)具有抑制活 性的新型茚满（INDAN)衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物以及新 型二氢苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物中的化合物，还 涉及含有作为有效成分的上述化合物的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 由于西方化的饮食生活方式和长期的缺乏运动，全世界约有3亿人患有由肝糖异 生增加和外周组织中胰岛素抵抗引起的高血糖为特征的II型糖尿病，并且糖尿病患者的 数量在不断的增加。对于糖尿病治疗而言，饮食疗法以及运动疗法是必须的，但是，在这些 疗法不足以控制患者症状的情况下，追加使用胰岛素或者各种口服用糖尿病治疗剂。
[0003] 目前，临床上常用的治疗糖尿病药物主要有双胍类化合物、磺脲类化合物、胰岛素 增敏剂以及a-葡萄糖苷酶抑制剂，但是，这些糖尿病治疗药物都存在一定的副作用。例 如，双胍类化合物引发乳酸性酸中毒，磺脲类化合物会导致严重的低血糖症，胰岛素增敏剂 引起浮肿以及心力衰竭，a-葡萄糖苷酶抑制剂会诱发腹胀和腹泻。鉴于上述状况，有必要 开发避免出现上述副作用的新型糖尿病治疗药物。
[0004] 近些年，人们提出了糖毒性理论，即高血糖与糖尿病的产生和随即而来的糖尿病 并发症密切相关。也就是说，长期性的高血糖会引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，导致由 于血糖浓度过高引起的糖尿病病情恶化[参考01 &匕6切1(^1&(1985)28，？.119;01&匕6七68 Care (1990) 13, p. 610]。因此，通过治疗高血糖症可中断上述的自行恶化周期，从而能够抑 制或治疗糖尿病。
[0005] 作为治疗高血糖症的一种方法，将过量的葡萄糖直接从小便排出以使血糖浓度回 到正常范围是一种值得考虑的方法。例如，当抑制肾近曲小管的钠-葡萄糖共转运载体 (SGLT)时，可抑制肾葡萄糖的重吸收，促使葡萄糖随小便排出，从而可降低血糖浓度。事 实已经确认，对糖尿病模型动物连续皮下给药具有SGLT抑制活性的根皮苷，模型动物的 高血糖可恢复至正常状态，血糖水平持续维持在正常范围，并且胰岛素抵抗和胰岛素分泌 不足均有改善[参考 Journal of Clinical Investigation(1987)79，p. 1510;相同文献 p. 1037 ;相同文献 p.561]。
[0006] 另外，对糖尿病模型动物长时间给予SGLT抑制剂，在增加胰岛素分泌和改善胰 岛素敏感性的同时，不会导致肾相关的副作用，也未导致血中电解质水平紊乱。并且， 阻止了糖尿病肾炎和糖尿病神经并发症的发病和进展[参考Journal of Medicinal Chemistry(1999)42，p5311;British Journal of Pharmacology(2001) 132,p.578]〇
[0007] 鉴于上述叙述，可预见SGLT抑制剂能降低糖尿病患者的血糖水平，从而增加胰岛 素分泌和改善胰岛素抵抗，阻止糖尿病和糖尿病性并发症的发病以及进展。
[0008] 现有技术文献
[0009] 非专利文献
[0010] (非专利文献 l)Diabetologia(1985) 28, p. 119
[0011] (非专利文献 2) Diabetes Care (1990) 13, p. 610
[0012] (非专利文献 3) Journal of Clinical Investigation (1987) 79, p. 1510
[0013] (非专利文献 4) Journal of Clinical Investigation (1987) 79, p. 1037
[0014] (非专利文献 5) Journal of Clinical Investigation (1987) 79, p. 561
[0015] (非专利文献 6) Journal of Medicinal Chemistry (1999) 42, p. 5311
[0016] (非专利文献 7)British Journal of Pharmacology (2001) 132, p. 578
【发明内容】
[0017] 本申请提供了一种对存在于肠和肾的钠-葡萄糖共转运载体（SGLT)具有抑制活 性的新型茚满衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物。
[0018] 本申请还提供了一种对存在于肠以及肾的钠-葡萄糖共转运载体（SGLT)具有抑 制活性的新型2, 3-二氢苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化 物。
[0019] 本申请又提供了一种含有作为有效成分的上述化合物的药物组合物。
[0020] 根据本申请的一个方面，本申请涉及下述化学式1的茚满衍生物及其药学上可接 受的盐、异构体、水合物和溶剂化物中的化合物，
[0025] 其中，R1、R2以及R 3分别独立地表示H、卤素、羟基、C : s烷基、C 2 7烯基、C 2 7炔基、 C3 6环烷基、C i 8烷氧基或者C 3 6环烷氧基，
[0026] 上述C1 8烷基、C 3 6环烷基、C i 8烷氧基以及C 3 6环烷氧基能够分别独立地被1至5 个的卤素（如氣）、C1 8烷基、C 3 6环烷基或者C i 8烷氧基取代，
[0027] 在相邻的两个碳原子上取代的R1和R2或者R1和R 3能够相互稠合而形成C3 5亚烷 基桥（即，R1和R2或者R 1和R 3与其相连的两个碳原子共同形成C 5 7的环），上述C 3 5亚烷 基桥中1至2个亚甲基能够被氧原子取代，而未被氧原子取代的亚甲基能够分别独立地被 1至2个卤素（例如氟）或者C 1 4烷基（如甲基）取代。
[0028] 根据本申请的另一方面，本申请涉及下述化学式2的2, 3-二氢苯并呋喃衍生物及 其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物中的化合物，
[0029]
[0033] R1、R2以及R3分别独立地表示H、卤素、羟基、C : s烷基、C 2 7烯基、C 2 7炔基、C 3 6环 烷基、C1 6烷氧基或者C 3 6环烷氧基，
[0034] 上述C1 8烷基、C2 7烯基、C2 7炔基、C3 6环烷基、Ci6烷氧基或者C3 6环烷氧基能够 任意地被1至5个的卤素（如氣）、C1 4烷基、C3 6环烷基、Ci8烷氧基、C3 6杂环烷氧基或者 C1 3烷基磺酰基取代，上述Cis烷氧基能够进一步任意地被1至2个的Cis烷氧基或者C3 6 环烷氧基取代，
[0035] 在相邻的两个碳原子上取代的R1和R 2或者R 1和R 3能够相互形成C 3 5亚烷基桥 (即，R1和R 2或者R2和R3与其相连的两个碳原子共同形成C 5 7的环），上述C 3 5亚烷基桥 中1至2个的亚甲基能够分别独立地被0、S、SO、S02、CO或者NR4代替，而未被代替的亚甲 基中的至少一个能够被1至4个的卤素或者C 1 4烷基（如甲基）取代，
[0036] R4为H或者苄基。
[0037] 根据本申请的又一方面，本申请涉及含有作为有效成分的上述化学式1的茚满衍 生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物中的化合物的药物组合物。
[0038] 根据本申请的再一方面，本申请涉及含有作为有效成分的上述化学式2的2, 3-二 氢苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物中的化合物的药物 组合物。
[0039] 本申请的化学式1的茚满衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂 化物，以及化学式2的2, 3-二氢苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和 溶剂化物能够有效抑制SGLT活性，因此可作为胰岛素依赖型糖尿病（I型糖尿病）、非胰岛 素依赖型糖尿病（II型糖尿病）、糖尿病性并发症以及肥胖等的由高血糖引发的疾病的治 疗剂应用。
【附图说明】
[0040] 图1表示小鼠口服糖耐量实验的血糖值。
[0041] 图2表示小鼠口服糖耐量实验的血糖AUC。
[0042] 图3表示小鼠口服糖耐量实验中实施例26的ED50值。
[0043] 图4表示Dapagliflozin和实施例26的化合物的小鼠口服糖耐量实验。
[0044] 图5表示Dapagliflozin和实施例26的化合物在小鼠口服糖耐量实验中的血糖 峰值对比。
[0045] 图6表示Dapagliflozin和实施例26的化合物于高糖下的小鼠口服糖耐量实验。
[0046] 图7表示Dapagliflozin和实施例26的化合物在大鼠口服糖耐量中的血糖值对 比。
[0047] 图8表示Dapagliflozin和实施例26的化合物大鼠口服糖耐量中血糖峰值。
[0048] 图9表示待测物对血浆总GLP-I的影响。
[0049] 图10表示待测物单独或者与DPP4抑制剂西格列汀联合给药对活性GLP-I的影 响。
[0050] 图11表示Dapagliflozin和实施例26的化合物在大鼠肾损伤模型中的口服糖耐 量实验。
[0051] 图12表示Dapagliflozin和实施例26的化合物在大鼠肾损伤模型中的口服糖耐 量实验的血糖AUC。
[0052] 图13表示ZDF大鼠非禁食血糖变化。
[0053] 图14是表示向小鼠口服给药实施例29的化合物、作为载体的5% 1-甲基-2-吡 咯烷酮、20 % PEG和75% 20mM二磷酸钠的混合溶液以及作为对照物质的卡格列净 (canaglifIozin)之后各时间对应的血中葡萄糖浓度的图表。
[0054] 图15是表示向小鼠口服给药实施例29的化合物、作为运载体的5% 1-甲基-2-吡 咯烷酮、20 % PEG和75 % 20mM二磷酸钠的混合溶液以及作为对照物质的卡格列净之后0至 2小时区间的AUC(曲线下面积：area under curve)的图表。
[0055] 发明详述
[0056] 以下详细描述本申请。
[0057] 根据本申请的一些实施方式，上述化学式1的化合物是：
[0058] 上述环B为上述结构式（i)，
[0059] 上述R1、R2以及R3分别独立地表示H、卤素、羟基、C : s烷基、C 2 7炔基、C 3 6环烷基、 C1 8烷氧基或者C 3 6环烷氧基，
[0060] 其中，上述C1 8烷基、C 3 6环烷基、C i 8烷氧基以及C 3 6环烷氧基能够分别独立地被 1至3个氣、C1 8烷基、C 3 6环烷基或者C i 8烷氧基取代，
[0061] 在相邻的两个碳原子上取代的上述R1以及R2能够相互稠合而形成C 3 5亚烷基桥， 上述C3 5亚烷基桥中1至2个亚甲基能够被氧原子代替，而未被氧原子代替的亚甲基能够 分别独立地被1至2个氟或者甲基取代。
[0062] 优选，上述环B为上述结构式（i)，
[0063] 上述R1、R2以及R 3分别独立地表示H、氟、氯、羟基、C i 6烷基、C 3 6环烷基或者C : 6 烷氧基，
[0064] 其中，上述C1 6烷基以及C i 6烷氧基能够分别独立地被1至3个C i 6烷基或者氟取 代，
[0065] 在相邻的两个碳原子上取代的上述R1以及R2能够相互稠合而形成-0-(R 4) n-〇_ (其中，n 为 1 或者 2，各 R4为-CH 2_、-CH (CH3)-或者-C (CH3) 2_) 〇
[0066] 根据本申请的一些实施方式，
[0067] 上述环B为上述结构式（ii)或者（iii)，
[0068] 上述R1以及R 2分别独立地表示H、氟、氯、羟基或者C i 6烷基。
[0069] 根据本申请的一些实施方式，优选的化学式1的茚满衍生物为以下结构或其药学 上可接受的盐、异构体、水合物或者溶剂化物：
[0070] I) (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (7- (4_ 乙氧基苄基）-2, 3-二氛-IH-讳-5-基）-6-(轻 基甲基）四氢-211-吡喃-3,4,5-三醇；
[0071] 2) (2R，3S，4R，5R，6S)-2-(羟基甲基）-6-(7-(4-甲氧基苄基）-2,3_ 二 氢-IH-茚-5-基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0072] 3) (2R，3S，4R，5R，6S)-2-(羟基甲基）-6-(7-(4-甲基苄基）-2,3_ 二 氢-IH-茚-5-基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0073] 4) (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (7- (4-乙基苄基）-2, 3-二氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基 甲基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0074] 5) (2R，3S，4R，5R，6S)-2-(羟基甲基）-6-(7-(4-丙基苄基）-2,3_ 二 氢-IH-茚-5-基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0075] 6) (2R，3S，4R，5R，6S)-2-(羟基甲基）-6-(7-(4-异丙基苄基）-2,3_ 二 氢-IH-茚-5-基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0076] 7) (23,31?，41?，53,61?)-2-(7-苄基-2,3-二氢-111-茚-5-基）-6-(羟基甲基）四 氢-211-吡喃-3,4,5-三醇 ；
[0077] 8) (2S，3R，4R，5S，6R) _2_ (7_ (4_ 乙氧基 _3_ 氣苄基）_2,3_ 一. 氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0078] 9) (2S，3R，4R，5S，6R) _2_ (7_ (4_ 乙氧基 _2_ 氣苄基）_2,3_ 一. 氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0079] 10) (2R，3S，4R，5R，6S) -2-(羟基甲基）-6- (7- (4-(三氟甲氧基）苄基）-2, 3-二 氢-IH-茚-5-基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0080] 11) (2S，3R，4R，5S，6R) _2_ (7_ (4_ 乙氧基 _2,6_ 一甲基苄基）_2,3_ 一. 氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0081] 12)(21?，33,41?，51?，63)-2-(羟基甲基）-6-(7-(4-(三氟甲基）苄基）-2,3-二 氢-IH-茚-5-基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0082] 13) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(3-氟-4-甲基苄基）-2, 3-二 氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0083] 14) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(2-氟-4-甲基苄基）-2, 3-二 氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0084] 15) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(3,4-二甲氧基苄基）-2,3-二 氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0085] 16) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(4-乙基-3-氟苄基）-2, 3-二 氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0086] 17) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(苯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯（dioxol)-5-基甲 基）-2, 3-二氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0087] 18)(25,31?，41?，55,61?)-2-(7-((2,3-二氢苯并[1，4]二恶英（(11(?1116)-6-基）甲 基）-2, 3-二氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0088] 19) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(4-(叔丁基）苄基）-2, 3-二 氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0089] 20) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(3,4-二甲基苄基）-2, 3-二 氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0090] 21) (2R，3S，4R，5R，6S)-2-(羟基甲基）-6-(7-(3-甲基苄基）-2,3_ 二 氢-IH-茚-5-基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0091] 22) (21?，33,41?，51?，63)-2-(羟基甲基）-6-(7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苄基）-2， 3-二氢-IH-茚-5-基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0092] 23)(23,31?，41?，53,61?)-2-(7-((2,2-二甲基苯并[(1][1，3]二氧杂环戊烯-5-基） 甲基）-2, 3-二氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0093] 24) (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (7- ((5- (4-氟苯基）噻吩-2-基）甲基）-2, 3-二 氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0094] 25) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(苯并[b]噻吩-2-基甲基）-2,3-二 氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0095] 26) (2S，3R，4R，5S，6R) _2_ (7_ (4_ 环丙基苄基）_2, 3_ 一氛 _1H_ 讳 _5_ 基）_6_ (轻 基甲基）四氢-211-吡喃-3,4,5-三醇；
[0096] 27) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(4-环丙基-2-氟苄基）-2,3-二 氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃_3,4,5_三醇；以及
[0097] 28) (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (7- (4-氯苄基）-2, 3-二氢-IH-茚-5-基）-6-(羟基甲 基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇。
[0098] 本申请的化合物范围中除了包含上述化学式1的茚满衍生物以外，还包含所述茚 满衍生物的药学上可接受的盐、异构体、水合物以及溶剂化物。
[0099] 根据本申请的一些实施方式，化学式2的化合物是，
[0101] R1、R2以及R3分别独立地表示H、卤素、羟基、Cis烷基、C2 7烯基、C2 7炔基、C3 6环 烷基、C1 6烷氧基或者C3 6环烷氧基，
[0102] 上述C1 8烷基、C2 7烯基、C2 7炔基、C3 6环烷基、C: 6烷氧基或者C3 6环烷氧基能够 任意地被1至3个的氟、C1 4烷基、C3 6环烷基、Cis烷氧基、C3 6杂环烷氧基或者甲基磺酰基 取代，上述C1 8烷氧基能够进一步任意地被1至2个的Ci8烷氧基或者C3 6环烷氧基取代，
[0103] 在相邻的两个碳原子上取代的上述R1以及R2能够相互形成C35亚烷基桥，上述C35 亚烷基桥中1至2个的亚甲基能够分别独立地被0、S、SO、S02、CO或者NR4代替，而未被代 替的亚甲基中的至少一个能够被1至2个的F或者甲基取代，
[0104] R4为H或者苄基。
[0105] 根据本申请的的另一些实施方式，化学式2的化合物是：
[0107] R1以及R2分别独立地表示H、卤素、羟基或者C i s烷基。
[0108] 作为本申请的化学式2的2, 3-二氢苯并呋喃衍生物，优选为以下结构或所述2， 3_二氢苯并呋喃衍生物的药学上可接受的盐、异构体、水合物或者溶剂化物：
[0109] I) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(4-乙氧基苄基）-2,3_ 二氢苯并呋喃-5-基）-6-羟 基甲基-四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0110] 2) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(4-乙基苄基）-2,3_ 二氢苯并呋喃-5-基）-6-羟基 甲基-四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0111]3) (2R，3S，4R，5R，6S) -2-羟基甲基-6- (7- (4-正丙基苄基）-2，3-二氢苯并呋 喃-5-基）-四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0112] 4) (2R，3S，4R，5R，6S) -2-羟基甲基-6- (7- (4-三氟甲基苄基）-2, 3-二氢苯并呋 喃-5-基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0113] 5) (21?，33,41?，51?，63)-2-羟基甲基-6-(7-(4-三氟甲氧基苄基）-2,3-二氢苯并呋 喃-5-基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0114] 6) (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (7- (4-氟苄基）-2, 3-二氢苯并呋喃-5-基）-6-(羟基甲 基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0115] 7) (25,3尺，41?，53,61?)-2-[7-((2,3-二氢苯并[13][1，4]二恶英-6-基）甲基）-2， 3_二氢苯并呋喃-5-基]-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0116] 8)(23,31?，41?，53,61?)-2-(7-(4-(环丙基甲氧基）苄基）-2,3-二氢苯并呋 喃-5-基）-6-(羟基甲基）四氢-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0117] 9) (2S，3R，4R，