一种药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料及制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料及制备方法与应用。
【背景技术】
[0002]白内障、青光眼等是世界性常见眼科疾病严重影响着人类的身体健康，每年的治疗费用高达上千亿美元。目前的治疗手段主要是眼内局部给药，即常规的眼药水，但存在药物停留时间短、给药效率低缺点。同时，频繁滴加高浓度药物还可能对人体产生副作用。理想方法是利用软质角膜接触镜控制药物在眼睛部位长时间持续释放。虽然以聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)水凝胶或有机硅水凝胶为基材的角膜接触镜具有高透光率、力学性能好、透氧性好等优点，但存在长时间佩戴易引起干眼症、吸附泪液蛋白引起细菌感染以及无法控制药物释放的问题，导致角膜接触镜至今在眼病治疗中未能实现商品化。可见，研究具有抗蛋白吸附和药物释放功能的角膜接触镜材料意义重大。
[0003]目前国内外对于给药角膜接触镜的研究主要是以获得美国FDA认证的聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)水凝胶为基材，通过各种改性来完善其透光率、粘弹性、亲水性、透氧性、药物负载与释放等性能。最初，人们让PHEMA接触镜吸收药物溶液达到饱和状态后佩戴在眼球上，或者将pHEMA接触镜佩戴在眼球上再滴加普通滴眼剂，药物首先被眼球上的角膜接触镜吸收，再释放到泪液中，但单纯的PHEMA吸水率低，接触镜吸收药物能力有限，且药物在初期的“暴释”现象严重，因而不能满足实际应用需要。尽管后来人们设法通过将HEMA单体与甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、N-乙烯基吡咯烷酮等单体共聚的方法来提高角膜接触镜的亲水性与载药能力，但效果不够理想。此外，泪液中的主要蛋白，包括溶菌酶、白蛋白、免疫球蛋白和孔球蛋白，呈弱非极性并以带负电荷为主，容易在亲水性差的pHEMA水凝胶表面吸附，导致细菌感染引起炎症。因此开发具有抗蛋白吸附和药物缓释功能的PHEMA基角膜接触镜仍然是一个具有挑战性的研究课题。
【发明内容】
[0004]为了克服现有技术不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，该方法重复性好，可操作性强。
[0005]本发明的另一目的在于提供上述制备方法制备得到的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料，该材料是由PHEMA凝胶基体与β -CD修饰的透明质酸交联网络共同组成的互穿聚合物网络结构，具有抗泪液蛋白吸附和长时间持续释放药物的功能。
[0006]本发明的再一目的在于提供上述药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的应用。
[0007]本发明通过以下技术方案实现:
[0008]—种药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，包含如下步骤:
[0009](I) β -环糊精修饰透明质酸(β -⑶-HA)的合成
[0010]在含有透明质酸(HA)的磷酸盐缓冲液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)进行羧基活化，反应结束后将反应体系的PH调到弱碱性，搅拌条件下加入胺基化β-环糊精(β-CD-HDA)进行酰胺化反应，反应结束后透析、干燥，得到环糊精修饰透明质酸(β_⑶-HA);
[0011](2)药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备
[0012]配制含有β-⑶-HA与乙二胺封端的聚乙烯亚胺(PEI)的混合水溶液，将pHEMA水凝胶浸泡在上述混合水溶液中至PHEMA水凝胶完全溶胀，然后将溶胀的pHEMA水凝胶浸没在EDC.HC1/NHS混合水溶液中进行酰胺化反应，反应结束后用水清洗并干燥，得到药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料；
[0013]步骤(I)中所述的HA的重均分子量优选为2 X 14?2 X 10 6g/mol ；
[0014]步骤(I)中所述的磷酸盐缓冲液的pH优选为4?6 ;
[0015]步骤(I)中所述的EDC.HCl和NHS的摩尔比优选为(1:1)?(10:1)；
[0016]步骤(I)中所述的羧基活化的时间优选为0.5?24h ;
[0017]步骤(I)中所述的反应体系的pH优选为7.0?8.0 ;
[0018]步骤(I)中所述的反应体系的pH优选采用NaOH溶液调节，所述的NaOH溶液的浓度优选为0.lmol/L ；
[0019]步骤(I)中所述的β_⑶-HDA上的氨基与HA上的羧基的摩尔比优选为(1:1)?(10:1)；
[0020]步骤(I)中所述的酰胺化反应的时间优化为4?48h ;
[0021]步骤(I)中所述的β -CD-HDA的制备方法，包含如下步骤:
[0022]①将磺酰化β -环糊精(Mono-6-O-Ts- β -⑶)和己二胺(HDA)溶于二甲基甲酰胺中进行氨基化取代反应；
[0023]②将步骤(I)制得的反应产物除杂，得到胺基化β -环糊精(β -⑶-HDA);
[0024]步骤①中所述的氨基化取代反应的条件优选为60?80 °C下搅拌反应2?Sh ;
[0025]步骤②中所述的反应产物除杂优选为将反应产物冷却后加入丙酮至析出沉淀物；然后将沉淀物用甲醇的水溶液(v/V= 1/1)溶解，再次加入丙酮至析出沉淀物，重复3次以上，以洗去没有参加反应的己二胺；然后收集沉淀物并干燥，得到β -CD-HDA ;
[0026]步骤①中所述的Mono-6-O-Ts- β -⑶的制备方法，包含如下步骤:
[0027]在β -环糊精(β -⑶)悬浮液中缓慢滴加NaOH溶液，直至悬浮液变澄清；将对甲基苯磺酰氯(p-TsCI)的乙腈溶液逐滴加入到上述澄清液中，然后搅拌反应2?Sh ;抽滤去除不溶物，然后将滤液低温静置至沉淀析出，收集沉淀物并干燥，得到Mono-6-O-Ts-β -CD ;
[0028]所述的β -⑶和p-TsCl的摩尔比优选为1:1;
[0029]所述的β -环糊精悬浮液的浓度进一步优选为0.12g/mL，使用体积进一步优选为500mL ;所述的NaOH溶液的浓度进一步优选为0.33g/mL，使用体积进一步优选为20mL ;所述的对甲基苯磺酰氯(p-TsCl)的乙腈溶液的浓度进一步优选为0.34g/mL，使用体积优选为 30mL ；
[0030]所述的低温静置优选在在O?10°C下静置；
[0031]步骤⑴中所述的β -⑶-HA的β -环糊精的取代度优选为4%?35% ;
[0032]步骤(2)中所述的β -⑶-HA在混合水溶液中的浓度优选为0.2?10mg/mL ;
[0033]步骤⑵中所述的PEI上的氨基与β_⑶-HA上的羧基的摩尔比优选为(1:1)?(10:1)；
[0034]步骤(2)中所述的EDC.HC1/NHS混合水溶液中，EDC.HCl和NHS摩尔比优选为(1:1)?(10:1)；
[0035]步骤(2)中所述的酰胺化反应的时间优选为4?48h ;
[0036]步骤(2)中所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料中所含β -CD-HA/PEI交联网络的质量百分数优选为0.5%?6% ;
[0037]步骤⑵中所述的pHEMA水凝胶的制备方法包含如下步骤:
[0038]将甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、丙三醇、水、交联剂、引发剂、催化剂混合均匀后进行聚合反应，反应结束后，除去样品中未反应的单体、引发剂及催化剂，干燥得到pHEMA水凝胶；
[0039]所述的HEMA、丙三醇、/K、交联剂、引发剂、催化剂的质量比优选为5:1:0.3:0.01:0.1:0.05 ;
[0040]所述的交联剂优选为二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯或N，N-亚甲基双丙烯酸胺；
[0041]所述的引发剂优选为过硫酸铵；
[0042]所述的催化剂优选为四甲基乙二胺；
[0043]所述的聚合反应的条件优选为40?60°C下反应2?Sh ;
[0044]一种药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料，通过上述制备方法制备得到；
[0045]所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料在生物医用材料领域中的应用；
[0046]本发明的原理在于:本发明的出发点是针对传统角膜接触镜存在亲水性差导致干眼症、容易吸附泪液蛋白导致炎症、载药能力低且不能长时间持续释放药物等缺点，在眼病治疗中受到了很大的限制。本发明通过对传统软质角膜接触镜材料一一PHEMA水凝胶进行功能化改性，引入β-环糊精(β-CD)修饰的透明质酸(HA)交联网络，PEI作为交联剂将β -CD-HA交联，构建pHEMA/ β -CD-HA双网络复合水凝胶。HA生物相容性好且亲水性强，可以阻