酮，析出白色沉淀物，减压抽滤分离出白色沉淀；然后将沉淀物用甲醇的水溶液(v/V = 1/1)溶解，加入过量的冷丙酮，析出白色沉淀，减压抽滤分离出白色沉淀，反复操作3次，以洗去没有参加反应的HDA ;真空干燥48h，得到产物β -CD-HDA ；
[0070](3)将0.1g重均分子量为2 X 104g/mol的HA溶于300mL pH = 4.0的磷酸盐缓冲液中，完全溶解后，加入1.69g EDC.HCl和0.1Olg NHS (EDC.HC1/NHS摩尔比为10:1)进行羧基活化24h，再用浓度为0.lmol/L的NaOH溶液调节溶液pH到7.4，然后加入3.08g步骤(2)制得的β -⑶-HDA ( β -⑶-HDA上的氨基与HA上羧基的摩尔比为10:1)，搅拌进行酰胺化反应48h ;所得溶液用去离子水透析7d，真空干燥48h，得到产物β-⑶-HA，其中，β-⑶在HA分子链上的取代度为35% ;
[0071](4)将ΗΕΜΑ、丙三醇、水、交联剂(N，N-亚甲基双丙烯酸胺)、引发剂(过硫酸铵)、催化剂(四甲基乙二胺)以质量比5:1:0.3:0.01:0.1:0.05混合均匀后注入平板模具中，40°C下静止反应2h，反应结束后，用索氏提取装置洗涤以除去样品中未反应的单体、引发剂及催化剂，冷冻干燥，得到PHEMA水凝胶；将步骤(3)制得的β-CD-HA配制成浓度为1mg/mL的水溶液，用乙二胺封端的聚乙烯亚胺(PEI)配制质量浓度为10mg/mL的水溶液，两溶液等体积混合均匀后，将PHEMA水凝胶浸泡在该混合溶液中至pHEMA水凝胶完全溶胀，然后将溶胀的PHEMA水凝胶浸没在浓度为0.167g/mL的EDC -HCl与浓度为0.01g/mL的NHS的混合水溶液中(EDC.HC1/NHS摩尔比为10:1)，反应48h，然后用去离子水清洗去除未反应完的单体，冷冻干燥，得到药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料，其中β -CD-HA/PEI交联网络在水凝胶中的质量百分数是6 %。
[0072]实施例3
[0073](I)在500mL浓度为0.12g/mL的β -CD悬浮液中缓慢滴加20mL浓度为0.33g/mL的NaOH溶液，悬浮液慢慢变澄清；将30mL浓度为0.34g/mL的对甲基苯磺酰氯(p-TsCl)乙腈溶液逐滴加入到上述澄清液中，逐渐有白色沉淀生成。然后搅拌反应Sh ;减压抽滤，分离出未反应的p-TsCl，将滤液置于4°C冰箱中静置48h，有大量白色沉淀析出；再次减压抽滤收集沉淀物，真空干燥48h，得到产物Mono-6-O-Ts- β -CD ;
[0074](2)取 2.26mmol 步骤(I)制得的 Mono-6-O-Ts-β -CD 和 51.6_1 己二胺(HDA)溶于12mL 二甲基甲酰胺中，80°C下搅拌反应2h，然后加入过量的冷丙酮，析出白色沉淀物，减压抽滤分离出白色沉淀；然后将沉淀物用甲醇的水溶液(v/V = 1/1)溶解，加入过量的冷丙酮，析出白色沉淀，减压抽滤分离出白色沉淀，反复操作3次，以洗去没有参加反应的HDA ;然后收集沉淀物并真空干燥48h，得到产物β -⑶-HDA ;
[0075](3)将0.2g重均分子量为2 X 105g/mol的HA溶于300mL pH = 5.0的磷酸盐缓冲液中，完全溶解后，加入1.69g EDC.HCl和0.202g NHS (EDC.HC1/NHS摩尔比为5:1)进行羧基活化12h，再用浓度为0.lmol/L的NaOH溶液调节溶液pH到8.0，然后加入3.08g步骤
(2)制得的β -⑶-HDA ( β -⑶-HDA上的氨基与HA上羧基的摩尔比为5:1)，搅拌进行酰胺化反应24h ;所得溶液用去离子水透析7d，真空干燥48h，得到产物β -⑶-ΗΑ，β -⑶在HA分子链上的取代度为18.4% ;
[0076](4)将ΗΕΜΑ、丙三醇、水、交联剂(二乙烯基苯)、引发剂(过硫酸铵)、催化剂(四甲基乙二胺)以质量比5:1:0.3:0.01:0.1: 0.05混合均匀后注入平板模具中，50°C下静止反应4h，反应结束后，用索氏提取装置洗涤以除去样品中未反应的单体、引发剂及催化剂，冷冻干燥，得到PHEMA水凝胶；将步骤(3)制得的β -CD-HA配制成浓度为5mg/mL的水溶液，用乙二胺封端的聚乙烯亚胺(PEI)配制浓度为5mg/mL的水溶液，两溶液等体积混合均匀后，将pHEMA水凝胶浸泡在该混合溶液中至pHEMA水凝胶完全溶胀，然后将溶胀的pHEMA水凝胶浸没在终浓度为0.08g/mL的EDC.HCl与终浓度为0.0lg/mL的NHS的混合水溶液中(EDC.HC1/NHS摩尔比为5:1)，反应24h ;然后用去离子水清洗去除未反应完的单体，冷冻干燥后得到药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料，其中β-CD-HA/PEI交联网络在水凝胶中的质量百分数是3.8%。
[0077]上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.一种药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，其特征在于包含如下步骤: (1)β -环糊精修饰透明质酸的合成 在含有透明质酸的磷酸盐缓冲液中加入EDC -HCl和NHS进行羧基活化，反应结束后将反应体系的pH调到弱碱性，搅拌条件下加入胺基化β -环糊精进行酰胺化反应，反应结束后透析、干燥，得到环糊精修饰透明质酸； (2)药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备 配制含有环糊精修饰透明质酸与乙二胺封端的聚乙烯亚胺的混合水溶液，将PHEMA水凝胶浸泡在上述混合水溶液中至pHEMA水凝胶完全溶胀，然后将溶胀的pHEMA水凝胶浸没在H)C.HC1/NHS混合水溶液中进行酰胺化反应，反应结束后用水清洗并干燥，得到药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料。2.根据权利要求1所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，其特征在于: 步骤(I)中所述的羧基活化的时间为0.5?24h。3.根据权利要求1所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，其特征在于: 步骤(I)中所述的胺基化β-环糊精上的氨基与透明质酸上的羧基的摩尔比为(1:1)?(10:1)O4.根据权利要求1所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，其特征在于: 步骤(I)中所述的酰胺化反应的时间为4?48h。5.根据权利要求1所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，其特征在于: 步骤(I)中所述的环糊精修饰透明质酸的环糊精的取代度为4%?35%。6.根据权利要求1所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，其特征在于: 步骤(2)中所述的乙二胺封端的聚乙烯亚胺上的氨基与环糊精修饰透明质酸上的羧基的摩尔比为(1:1)?(10:1)。7.根据权利要求1所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，其特征在于: 步骤(2)中所述的酰胺化反应的时间为4?48h。8.根据权利要求1所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，其特征在于: 步骤(2)中所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料中所含β-CD-HA/PEI交联网络的质量百分数为0.5%?6%。9.一种药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料，其特征在于通过权利要求1?8任一项所述的制备方法制备得到。10.权利要求9所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料在生物医用材料领域中的应用。
【专利摘要】本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料及制备方法与应用。所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，包含如下步骤：磺酰化β-环糊精的合成、胺基化β-环糊精的合成、β-环糊精功能化透明质酸的合成、药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备。本发明制备得到的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料以聚甲基丙烯酸羟乙酯水凝胶为基体，通过在该基体中引入β-环糊精功能化透明质酸的交联网络，构建具有互穿网络结构的复合水凝胶材料，该新型角膜接触镜材料具有亲水性好、防止干眼症、抑制泪液蛋白吸附导致的炎症、负载药物以及长时间持续释放药物等优异性能，适合于长时间佩戴，对眼病治疗意义重大。
【IPC分类】C08F220/28, C08B37/16, C08F8/30, C08G81/00, G02C7/04, A61L31/04, C08J3/24, C08J3/075, A61L31/14, C08B37/08
【公开号】CN105111471
【申请号】CN201510574111
【发明人】赵剑豪, 李锐聪, 容建华
【申请人】暨南大学
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年9月10日