一种螺环羟吲哚咪唑啉并氧氮杂卓化合物及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及螺环羟吲哚咪唑啉类化合物的合成，具体涉及一种螺环羟吲哚咪唑啉 并氧氮杂卓化合物及其催化合成方法。
【背景技术】
[0002] 螺环羟吲哚咪唑啉类化合物广泛的存在于天然产物中，具有显著的生理和药理活 性，如抗病毒、杀菌、抑制酶的活性、抗肿瘤等广泛的生物活性并且广泛的存在于生物碱中。 同时也是许多药物分子中不可或缺的重要结构单元，而受到很多科学家的关注。而二苯并 氧氮杂卓类化合物也具有很好的生物活性和药用价值，常见于生物碱和抗抑郁症药物中， 例如常用的抗抑郁症药物阿莫沙平具有很好的临床药效(式一)。现有技术，未见关于螺环 羟吲哚咪唑啉、二苯并氧氮杂卓这两类都具有生物活性和药理作用的结构结合在一起的合 成方法的报道。因此，发展高效合成螺环羟吲哚咪唑啉并氧氮杂卓结构化合物的合成方法 引起了申请人极大的兴趣。
[0003]式一 现有技术中螺环羟吲哚衍生物的合成方法报道很多，但螺环羟吲哚咪唑啉类化 合物的合成方法鲜有报道。文献中有报道应用重氮羟吲哚来合成螺环的三元环结构。 Muthusamy课题组报道了以Rh2 (OAc) 4为催化剂，铑金属催化的重氮羟吲哚和三取代苯甲 醛的分子间环氧化反应，能够以55%~84%的收率得到重氮羟吲哚环氧化的目标产物， 该合成方法使用了金属铑这种贵金属催化剂，价格昂贵。同时反应的温度要求在60°C下 进行，反应条件较为苛刻，能量消耗大（Muthusamy,S.;Gunanathan,C.;Nethaji,M. StereoselectiveEpoxideGenerationwithCyclicRhodiumCarbenoids:ANewAccess 七〇3口：[1'0-;[11(101001；[以1168.5>7^6>以.2004，639 - 642.);许课题组报道了三乙胺喊性 条件下氯乙酰氯与二苯并氧氮杂卓的Staudinger反应，该方法能以8. 2%~89. 2%的收 率得到二苯并氧氮杂卓并0内酰胺-2-氮杂环丁酮（QiH.Z.，M0S.Y.，andXuJ. X. ,HighlyStereoselectiveSynthesisof^ra/?^3-Chlor0-b-lactarnsfromImines andMixedChloroacetylandNitroacetylChlorides.ChemicalResearchInChinese Universites,2011,V27(6):958-962)0
[0004] 通过使用催化量的催化剂促进多倍的新物质的生成，是一种最有效、最经济的合 成有机化合物的方法。在有机合成研究领域，路易斯酸和布朗斯特酸催化可应用于很多有 机物的合成；但是能够通过路易斯酸催化或布朗斯特酸催化，高效合成螺环羟吲哚咪唑啉 并氧氮杂卓结构化合物未见文献报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种螺环羟吲哚咪唑啉并氧氮杂卓化合物及其催化合成方 法。
[0006] 为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种螺环羟吲哚咪唑啉并氧氮 杂卓化合物，其结构式为：
[0007] 上述螺环羟吲哚咪唑啉并氧氮杂卓化合物的合成方法，包括以下步骤，以二苯并 氧氮杂卓、重氮羟吲哚为反应物，以布朗斯特酸或者路易斯酸为催化剂，在有机溶剂中，室 温下反应得到产物螺环羟吲哚咪唑啉并氧氮杂卓化合物； 所述二苯并氧氮杂卓的化学结构式为
其中R1选自：氯、甲基、叔丁基、氢中的 一种；R2选自氯或者氢； 所述重氮羟吲哚的化学结构式为
其中R3为甲基、苄基、苄氧羰基或者 叔丁氧羰基；R4为甲基、甲氧基、氯或者溴。
[0008] 上述技术方案中，所述有机溶剂为醚类溶剂、苯类溶剂或者醇类溶剂；比如二氯甲 烷、乙醚、四氢呋喃、甲苯、1，2-二氯乙烷、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、1，4-二氧六环、 甲基叔丁基醚或者甲醇；优选四氢呋喃。
[0009] 上述技术方案中，以摩尔量计，所述催化剂的用量为重氮羟吲哚的5~20% ;二苯 并氧氮杂卓的用量为重氮羟吲哚的2~2. 5倍。
[0010] 优选的技术方案中，以摩尔量计，所述催化剂的用量为重氮羟吲哚的10%;二苯并 氧氮杂卓的用量为重氮羟吲哚的2. 2倍。
[0011] 本发明中，催化剂优选为三氟甲磺酸铁（II)或者对甲苯磺酸一水合物。
[0012] 催化剂三氟甲磺酸铁（II)的化学结构式为：
催化剂对甲苯磺酸一水合物的化学结构式如下所示：
上述技术方案中，反应过程包括在室温下，向反应瓶中依次加入催化剂、二苯并氧氮杂 卓、重氮羟吲哚、溶剂，搅拌(磁力或机械）反应20~25小时，反应结束后，反应液通过简单 的柱层析(洗脱剂优选为二氯甲烷：石油醚=2 : 1~1 : 1)即可得到目标产物螺环羟吲 哚咪唑啉并氧氮杂卓化合物；该类化合物是很多抗菌药物，抗肿瘤、抗人类免疫缺陷病毒、 抗病毒剂和酶抑制剂的类似物，有巨大的潜在应用价值。
[0013] 本发明中，反应体系使用四氢呋喃为溶剂和使用对甲苯磺酸一水合物或者三氟甲 磺酸铁（II)为催化剂，以提高反应收率，最高可达94%和91%的产率。
[0014] 上述反应过程如下所示：
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点： 1.本发明首次通过使用三氟甲磺酸铁（II)或者对甲苯磺酸一水合物为催化剂，催化 重氮羟吲哚与适量二苯并氧氮杂卓的串联反应，以优秀的非对映选择性和高的收率合成了 一系列螺环羟吲哚咪唑啉并氧氮杂卓化合物。该化合物结合了具有生物活性和药理作用的 螺环羟吲哚咪唑啉、二苯并氧氮杂卓结构的功效，为有机合成、生物医药的发展提供更多选 择。
[0015] 2.本发明公开的合成螺环羟吲哚咪唑啉并氧氮杂卓化合物的反应催化效率高，催 化剂用量低，后处理简单，反应属于串联环化反应，体系中没有副产物生成。
[0016] 3.本发明公开的合成螺环羟吲哚咪唑啉并氧氮杂卓化合物的方法适用底物范围 很广，原料均为工业化、廉价易得的产品，无污染；操作简便，收率高，化学选择性择性好； 反应条件温和，无需加热或者冷却条件，室内温度即可很好反应，并且官能团兼容性高，非 对映选择性优秀，收率高。
【具体实施方式】
[0017]下面结合实施例对本发明作进一步描述： 实施例一：
反应瓶中依次加入对甲苯磺酸一水合物（0. 95mg，0. 005mmol)、la(43.lmg, 0. 22mmol)，2a(15. 9mg, 0.1mmol)，加入2mL四氢咲喃，在室温条件下搅拌反应24小时，反 应体系通过简单的柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2:1)即可得到目标产物3a(收率分 别为27. 6mg，53%)，白色固体，非对映选择性>99/1。
[0018] 反应瓶中依次加入三氟甲磺酸铁（II)(1. 8mg，0. 005mmol)、la(43.lmg，0.22 mmol)，2a(15. 9mg, 0.1mmol)，加入2mL四氢咲喃，在室温条件下搅拌反应24小时，反 应体系通过简单的柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2:1)即可得到目标产物3a(收率 21.3mg, 41%yield)，白色固体，非对映选择性>99/1。
[0019] 反应瓶中依次加入对甲苯磺酸一水合物（1.9mg，0.01mmol)或者三氟甲磺酸铁 (II) (3. 5mg，0? 01mmol)作为催化剂，la(43.lmg，0? 22mmol)，2a(15. 9mg, 0? 1mmol), 加入2mL四氢呋喃，室温条件下搅拌反应24小时，反应体系通过简单的柱层析(洗脱剂为 二氯甲烷：石油醚=2:1)即可得到目标产物3a(收率分别为47. 4mg，91%，43. 2mg，83% yield)，白色固体，非对映选择性>99/1。
[0020] 反应瓶中依次加入对甲苯磺酸一水合物（3.8mg，0.02mmol)或者三氟甲磺酸铁 (II) (7mg，0? 02mmol)作为催化剂，la(43.lmg, 0? 22mmol)，2a(15. 9mg, 0? 1mmol), 加入2mL四氢呋喃，室温条件下搅拌反应24小时，反应体系通过简单的柱层析(洗脱剂为 二氯甲烷：石油醚=2:1)即可得到目标产物3a(收率分别为43. 7mg，84%，41. 6mg，80% yield)，白色固体，非对映选择性>99/1。
[0021] 对产物3a进行分析，结果如下：4NMR(400MHz,DMS0)S11. 21 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (s, 4H), 7.23 - 6.96 (m, 10H), 6.90 (s, 1H), 6.84 - 6.64 (m, 3H), 6.56 (m, 1H), 5.82 (d, / = 7. 2Hz, 1H), 4.97 (s, 1H).13CNMR(101 MHz,DMS0) 8 175.28, 158.48, 155.22, 153.47, 144.57, 140.52, 136.99, 135.11, 130.07, 129.50, 129.43, 129.09, 127.63, 126.64, 126.12, 125.69, 125.57, 125.46, 124.60, 123.64, 122.81, 122.04, 121.97, 121.91, 121.11, 120.72, 120.07, 118.00, 113.62, 109.73, 73.17, 72.29, 71.46.IR(neat,cm1): 3134, 3062, 3033, 2891, 1718, 1600, 1576, 1321.HRMS(ESI) :calcd.forC34H23N303Na+[M +Na]+ 544.1632;found: 544. 1645.以上数据证明目的产物合成成功。
[0022] 实施例二：
反应瓶中依次加入对甲苯磺酸一水合物（1. 9mg，0. 01mmol)，la(43.lmg, 0. 22mmol)，2b(15. 9mg, 0.1mmol)，加入2mL四氢咲喃，在室温条件下搅拌反应24小时，反 应体系通过简单的柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=1:1)即可得到目标产物3a(收率为 48.4mg, 93%yield)，白色固体，非对映选择性>99/1。
[0023] 反应瓶中依次加入三氟甲磺酸铁（II) (3.5mg，0.01mmol)，la(43.lmg，0.22 mmol)，2b(15. 9mg, 0.1mmol)，加入2mL四氢咲喃，在室温条件下搅拌反应24小时，反 应体系通过简单的柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=1:1)即可得到目标产物3a(收率为 45.8mg, 88%yield)，白色固体，非对映选择性>99/1。
[0024] 对产物 3b进行分析，结果如下：虫NMR(400MHz,CDC13)S7. 42 (dd, / = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 4H), 7.05 (dd, / = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.81 (m, 7H), 6.76 (td, / = 7.6, 0.8Hz, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 6.55 (td, / = 7.6, 1.6 Hz), 6.50 (dd, J=7.6 1H), 6.44 (td, J= 7.6, 1H), 5.56 (dd, /= 8.0, 1.2Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.24 (s, 3H). 13CNMR (101 MHz,CDC13)S174. 59, 159. 03, 155. 78, 153. 88, 145. 33, 141. 79, 137. 47, 135. 30, 129.92, 129.40, 129.31, 127.63, 126.83, 126.70, 125.79, 125.67, 125.43, 125.35, 124.53, 123.34, 123.11, 123.05, 122.23, 121.52, 121.24, 121.12, 120.18, 118.43, 113.93, 107.70, 73.71, 73.22, 72.24, 26.79.IR(neat,cm1): 3165, 3065, 3034, 2860, 2819, 1715, 1624, 1455, 1369, 1213, 731. 14, 666.HRMS (ESI