脲衍生物及其作为脂肪酸结合蛋白(fabp)抑制剂的用图
【专利说明】服衍生物及其作为脂肪酸结合蛋白（FABP)抑制剂的用途
[0001] 本发明设及用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其设及脂 肪酸结合蛋白（FAB巧4和/或5抑制剂，更特别是用于治疗或预防例如2型糖尿病 (type2di油etes)、动脉粥样硬化（atherosclerosis)、慢性肾脏疾病kbonicki化ey diseases)、非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis)和癌症的双重FABP 4/5抑制剂。
[0002] 本发明提供式（I)的新型化合物
[0003]
(1)
[0004] 其中
[0005] Ri和R3与它们连接的碳和氮原子一起形成杂环烷基；
[0006] R2是H、烷基、面代烷基、环烷基、面代环烷基、环烷基烷基、面代环烷基烷基、苯基 或取代的苯基，其中取代的苯基被一至=个选自烷基、径基烷基、面代烷基、环烷基、烧氧 基、面代烷氧基、面素、径基和氯基的取代基取代；
[0007] R4是H、烷基或环烷基；
[0008]W是键、-0-、-S-、-nr5-、-C(0)-、-S(0)2-、-C(0) -nr5-或-cr6r7-;
[0009] R5是H，烷基或环烷基；
[0010] R呀PR7独立地选自H，烷基或环烷基；
[0011] A是取代的苯基、取代的嚷吩基、取代的苯并嚷吩基、取代的嚷吩并化晚基，其中取 代的苯基、取代的嚷吩基、取代的苯并嚷吩基和取代的嚷吩并化晚基被RS、R9和R1°取代；
[0012]B是取代的环烷基、取代的环締基、取代的化晚基、取代的苯基、取代的嚷吩基、取 代的苯并嚷吩基、取代的嚷吩并化晚基，其中取代的环烷基、取代的环締基、取代的化晚基、 取代的苯基、取代的嚷吩基、取代的苯并嚷吩基和取代的嚷吩并化晚基被Rii、R12和R"取 代；
[0013] R8、R9、Rin独立地选自H、烷基、締基、烘基、径基烷基、面代烷基、径基面代烷基、环 烷基、环締基、环烷基烷基、环締基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烧 氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、面代烷氧基、面代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烧氧 基烷基、苯基、取代的苯基、化晚基、取代的化晚基、面素、径基、氯基、取代的氨基横酷基、取 代的氨基幾基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取代的氨基横酷基、取代的氨基幾基、 取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自氨、烷基、环烷基、环烷基 烷基、径基烷基、烷氧基烷基、烷基幾基和环烷基幾基的取代基取代，并且其中取代的苯基 和取代的化晚基被一至=个选自烷基、径基烷基、面代烷基、环烷基、烷氧基、面代烷氧基、 面素、径基和氯基的取代基取代；
[0014]Rii、Ri2和R"独立地选自H、烷基、締基、烘基、径基烷基、面代烷基、径基面代烷基、 环烷基、环締基、环烷基烷基、环締基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基 烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、面代烷氧基、面代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烧 氧基烷基、苯基、取代的苯基、化晚基、取代的化晚基、面素、径基、氯基、取代的氨基横酷基、 取代的氨基幾基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取代的氨基横酷基、取代的氨基幾 基、取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自氨、烷基、环烷基、环 烷基烷基、径基烷基、烷氧基烷基、烷基幾基和环烷基幾基的取代基取代，并且其中取代的 苯基和取代的化晚基被一至=个选自烷基、径基烷基、面代烷基、环烷基、烷氧基、面代烧氧 基、面素、径基和氯基的取代基取代；
[0015] 或药用盐；
[0016]条件是CAS1080643-64-6 除外。
[0017]FABP4(aP2)和FABP5(mall)是脂肪酸结合蛋白家族的成员。FABP是14-15邸a的 蛋白质，其在水性胞内环境中充当脂肪酸的蛋白伴侣并且促进其在细胞室之间的移动。迄 今该家族的至少九个成员已被鉴别具有组织特异性表达模式。FABP4主要在脂肪和巨隧细 胞中表达，而且在其他细胞类型中表达，而FABP5在宽范围的组织和器官中表达。FABP负责 脂肪酸至不同细胞室的转移并因此设及关键细胞功能如脂肪细胞中的脂质储存、线粒体中 的脂肪酸氧化、ER信号转导、脂肪酸依赖性基因表达、调节胞浆酶活性、调控炎性响应的和 白细胞S締合成。血浆FABP4在小鼠中通过脂肪组织分泌且分泌在肥胖症中失调W及体内 血浆FABP4通过抗体的封闭改进膜岛素敏感性。
[0018] 人类的若干遗传证据支持FABP4和FABP5在代谢疾病中的作用。导致基因表达的 50%下降的FABP4启动子（SNPT-87C)中的突变与降低的屯、血管疾病（CVD)和2型糖尿 病灯2D)风险相关并且与降低的血浆甘油S醋灯G)相关。FABP5中的两个突变（一个在 5'UTR(rs454550)中，一个在启动子（nSNP)中）分别与增加（OR4. 24)和降低（OR0. 48)的 T2D风险相关。另外，已显示在粥样动脉硬化斑块巨隧细胞中的FABP4蛋白和mRNA水平与斑 块不稳定性和CV死亡相关。最后，大量出版物报道了FABP4和FABP5血浆水平与代谢疾病 严重度之间的相关性。升高的FABP4血浆水平与致动脉粥样硬化异常脂血症（atherogenic dyslipidemia)、减少的内皮功能、增大的内膜-介质（IM)厚度、代谢综合征、肥胖症和膜岛 素抗性IR相关。升高的FABP5血浆水平与代谢综合征相关。
[0019] 小鼠中的遗传学和药理学研究很大程度上确认了人类证据。已证实FABP4和 FABP5中的功能丧失提高膜岛素敏感性、降低葡萄糖并且防止动脉粥样硬化。在高脂肪 膳食的FABP4敲除小鼠显示通过脂肪中的FABP5的补偿性上调调节的代谢改善。在高脂 肪（H巧膳食的缺失FABP5的小鼠显示体重下降W及提高的葡萄糖和膜岛素耐量。FABP4/ FABP5双敲除小鼠强力地被保护免于高血糖症化yperglycemia)、膜岛素抗性（insulin resistance)和肝性脂肪变性化epaticsteatosis)。另外，在ApoE缺陷背景下，FABP4 和FABP5缺失高度防止发展动脉粥样硬化和增加的长久性。一种特异性FABP4抑制剂 度MS309403)，在ob/ob小鼠的夹具研究中显示肝葡萄糖生成减少、增加的肌肉和脂肪中的 葡萄糖摄取W及肝性脂肪变性减少，但是在体重和能量消耗方面没有变化。而且，其在ApoE KO小鼠中显示粥样动脉硬化斑块形成降低。描述于J.LipidRes. 2011,52,646中的一种双 重FABP4/5抑制剂化合物3在HF膳食下在小鼠中显示血浆甘油S醋和游离脂肪酸减少，但 在膜岛素和葡萄糖耐受方面没有改善。
[0020] 本发明的目的是式（I)的化合物及其前述盐和醋W及它们作为治疗活性物质的 用途、用于制备所述化合物的方法、中间体、药物组合物、含有所述化合物的药物、其药用 盐或醋，所述化合物、盐或醋的W下用途：用于治疗或预防疾病，特别是用于治疗或预防 2型糖尿病，代谢综合征，动脉粥样硬化，异常脂血症，设及发炎的肝病（liverdiseases involvinginflammation),脂肪变性（steatosis)和 / 或纤维变性（fibrosis),如非酒精 性脂肪肝病（non-alcoholicfattyliverdisease),特别是非酒精性脂肪肝炎，肥胖症， 脂肪营养不良（lipodystrophy)，如遗传性和医源性脂肪营养不良（lipodystrophy)，癌症， 由内皮细胞增殖和血管形成支持的眼疾病，如黄斑变性（ma州Iardegeneration)和视网 膜病变（retinopathy),肺疾病，如哮喘（asthma)、支气管肺发育不良化ronchopulmonary dysplasia)和慢性阻塞性肺疾病kbonicobstructivepulmonarydisease),结节 病（sarcoidosis)，慢性肾脏疾病，如血管炎（vasculitis)，局灶性节段性肾小球硬化症 (focalSe卵entalglomerulosclerosis),糖尿病肾病（di油eticn巧虹opathy)，狼疮肾 炎（lupusnep虹itis)，多囊性肾病（polycysticki化eydisease)和药物或毒素诱发 的慢性小管间质性肾炎kbonic化bulointerstitialn巧虹itis)，慢性炎症kbonic inflammatory)和自身免疫性炎性疾病（autoimmuneinfIammatoiTdiseases),先兆子痛 (preeclampsia)和多囊性卵巢综合征（polycysticovarysyn化ome)，W及所述化合物、盐 或醋用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防W下疾病：2型糖尿病，代谢综合征， 动脉粥样硬化，异常脂血症，设及发炎的肝病，脂肪变性和/或纤维变性，如非酒精性脂肪 肝病，特别是非酒精性脂肪肝炎，肥胖症，脂肪营养不良，如遗传性和医源性脂肪营养不良， 癌症，由内皮细胞增殖和血管形成支持的眼疾病，如黄斑变性和视网膜病变，肺疾病，如哮 喘、支气管肺发育不良和慢性阻塞性肺疾病，结节病，慢性肾脏疾病，如血管炎，局灶性节段 性肾小球硬化症，糖尿病肾病，狼疮肾炎，多囊性肾病和药物或毒素诱发的慢性小管间质性 肾炎，慢性炎症和自身免疫性炎性疾病，先兆子痛和多囊性卵巢综合征。
[0021] 本发明的化合物是FABP4和5抑制剂。更特别的本发明式（I)的化合物是与FABP 5和3和/或1相比选择性的FABP4抑制剂。
[0022] 术语"締基"表示具有至少一个双键的2至7个碳原子的单价直链或支链控基。在 特定实施方案中，締基具有2至4个碳原子，具有至少一个双键。締基的实例包括乙締基、 丙締基、丙-2-締基、异丙締基、正下締基和异-下締基。特别的締基是丙締基（pronenyl)。
[0023] 术语"烷氧基"表示式-O-R'的基团，其中R'是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正下氧基、异下氧基和叔下氧基。特别的烷氧基包括甲氧基、 乙氧基和异丙氧基。更特别的烷氧基是甲氧基。
[0024] 术语"烷氧基烷氧基"表示烷氧基，其中烷氧基的至少一个氨原子已被另一个烧氧 基取代。烷氧基烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙 氧基、甲氧基丙氧基和乙氧基丙氧基。
[00巧]术语"烷氧基烷氧基烷基"表示烷基，其中烷基的至少一个氨原子已经被烷氧基烧 氧基替代。烷氧基烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙 氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、 乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基和乙氧基丙 氧基乙基O
[0026]术语"烷氧基烷基"表示烷基，其中烷基的至少一个氨原子已被烷氧基替代。示例 性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧 基丙基。特别的烷氧基烷基包括甲氧基甲基和甲氧基乙基。更特别的烷氧基烷基是甲氧基 乙基。
[0027]术语"烷基"表示1至12个碳原子、特别是1至7个碳原子、更特别是1至4个碳 原子的单价直链或支链饱和控基，例如、甲基、乙基