一种药物中间体吡咯并吲哚类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种稠环化合物的合成方法，更具体的涉及一种吡咯并吲哚类化合物 的合成方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在药物、医疗、有机合成等领域中，含有吲哚类结构的天然产物占据十分重要的地 位，这是由于含吲哚类的结构常常表现出良好的生物活性。在吲哚类化合物中，吡咯并吲哚 类化合物更为重要，其作为母体骨架而存在于大量生物碱之中。
[0003] 正是由于吡咯并吲哚类化合物的如此重要作用，研发吡咯并吲哚类化合物的新型 合成工艺将为药物及其中间体的合成提供便利。
[0004] 近些年来，现有技术中已经发展了多种用于吲哚类骨架结构的合成方法，例如：
[0005] Chisato Mukai 等("Co2 (CO) 8_Catalyzed Intramolecular Hetero-Pauson-Khand Reaction of Alkynecarbodiimide : Synthesis of (±) -Physostigmine, Organic Letters，2006, 8, 83-86)报道了一种由钴类催化剂催化的制备吡咯并吲哚-2-酮类化合物 的方法，其反应式如下：
[0007] Tu Dandan 等("Synthesis of Pyrrolo [2, 3~b] indole via Iodine (III)-Mediated Intramolecular Annu I ation"，Organic Letters, 2012, 14, 4830-4833)报道了一种采用含碘催化剂催化的、经分子内环化制备吡咯 并[2, 3-b]吲哚类结构的方法，其反应式如下：
[0009] 如上所述，现有技术中公开了吡咯并吲哚类化合物的多种合成方法，然而，这些方 法却存在诸多缺陷，例如底物适用范围较窄、起始原料需要预先功能化修饰、使用了剧毒性 试剂等等，这些问题势必会影响工业放大生产的效率与安全。
[0010] 为了尽可能避免此类问题，本发明人旨在通过对大量学术期刊的研究与实验论 证，并结合金属催化化学的相关知识，从而提供一种吡咯并吲哚类化合物的催化剂合成方 法，该方法通过对各类试剂如底物、催化剂、碱和有机溶剂等的筛选和复配，有效提高了物 料的转化率和产物收率，表现出极大的市场应用潜力。
【发明内容】
[0011] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0012] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（IV)所示吡咯并吲哚类化合 物的合成方法，
[0014] 所述方法包括：在室温和氮气氛围下，向有机溶剂中依次加入下式（I)化合物、式 (II)化合物、下式（III)化合物、复合催化剂、三氯化镓和有机碱，然后升温至70-85Γ并保 温充分搅拌反应4-6小时，然后经后处理而得到所述式（IV)化合物；
[0016] 其中，R1选自H或C1-C6烷基；
[0017] R2选自H、C「C6烷基、C「C6烷氧基或卤素；
[0018] X为卤素；
[0019] @为未取代或带有取代基的C5-C8环烷基或者未取代或带有取代基的苯基，所述 取代基为<^-(： 6烷基或卤素。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C ^C6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述C5-C8环烷基为具有5-8个碳原子的环状烷基， 例如可为环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述复合催化剂为有机钯化合物与有机氟代铜化 合物的混合物，其中所述有机钯化合物与有机氟代铜化合物的摩尔比为1:2-3,例如可为 1:2、1:2· 5 或 1:3〇
[0025] 其中，所述有机钯化合物为乙酰丙酮钯（Pd (acac) 2)、乙酸钯（Pd (OAc) 2)、（1，5-环 辛二烯）氯化钯（PdCl2 (cod))、1，2_双（二苯基膦）乙烷氯化钯（PdCl2 (dppe))、二（三苯 基膦）氯化钯（PdCl2(PPh3)2)或三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd 2(Clba)3)中的任意一种；最优 选为 Pd2(dba)3。
[0026] 所述有机氟代铜化合物为三甲基膦（六氟乙酰丙酮）铜、六氟乙酰丙酮铜或三氟 乙酰丙酮铜中的任意一种，最优选为三甲基膦（六氟乙酰丙酮）铜。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述有机碱为三甲胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、二 异丙醇胺、叔丁醇钠、1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)、 吡啶、2-甲基吡啶、2, 4-二甲基吡啶等中的任意一种，最优选为2, 4-二甲基吡啶。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为正丙醇与苯、甲苯、乙腈、1，4-二氧 六环、DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO(二甲基亚砜）、2_甲基四氢呋喃、NMP(N-甲基吡咯 烷酮）、PEG-200 (聚乙二醇200)中任意一种的混合物，最优选为正丙醇与2-甲基四氢呋喃 的混合物，其中正丙醇与2-甲基四氢呋喃的体积比为2:1。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人 员可选择合适的用量，例如使得反应平稳进行，或者后处理易于进行的量，这属于本领域的 常规技术手段，在此不再一一赘述。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 4-2,例如可为 1:1. 4、1:1. 6、1: L 8 或 1:2。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（III)化合物的摩尔比为 1:2-3,例如可为 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 15-0. 25,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机钯化合物与有机 氟代铜化合物的总摩尔用量的比为1:0. 15-0. 25,例如可为1:0. 15、1:0. 2或1:0. 25。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与三氯化镓的摩尔比为 1:0. 05-0. 1，例如可为 1:0. 05、1:0. 07、1:0. 09 或 1:0. 1。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与有机碱的摩尔比为1:2-3,例如 可为 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0035] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应 体系过滤，滤液冷却至室温，然后调节pH值为中性，并加入去离子水充分振荡洗涤，再用氯 仿萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得残留物上硅胶柱色谱分离，以 等体积比的丙酮和乙酸乙酯为冲洗液，从而得到所述式（IV)化合物。
[0036] 综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的吡咯并吲哚类化合物的合成方 法，该方法通过合适的反应底物、催化剂、有机碱和有机溶剂的综合选择和协同，以及通过 三氯化镓的使用，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域中具有良好的应 用前景和广阔的市场推广价值。
【具体实施方式】
[0037] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0038] 实施例1
[0040] 在室温和氮气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比2:1的正丙醇与2-甲基四氢呋 喃的混合物）中依次加入IOOmmol上式（I)化合物、HOmmol上式（II)化合物、200mmol上 式（III)化合物、15mmol复合催化剂（为5mmol Pd2(dba)3与IOmmol三甲基膦（六氟乙酰 丙酮）铜的混合物）、5mmol三氯化镓和200mmol有机碱2, 4-二甲基吡啶，然后升温至70°C 并保温充分搅拌反应6小时；
[0041] 反应结束后，将反应体系过滤，滤液冷却至室温，然后调节pH值为中性，并加入去 离子水充分振荡洗涤，再用氯仿萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得 残留物上硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和乙酸乙酯为冲洗液，从而得到上式（IV)化 合物，产率为97. 5%。
[0042] 虫匪1?(〇)(：13,4001抱）：5 7.52((1，了 = 8.4抱，2!1)，7.17(^ = 7.4抱，1!1)，7.11-7. 02 (m, 3H), 6. 96 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 6. 71 (t, J = 7. 4Hz, 1H), 4. 16 (t, J = 12. 0Hz, 1H), 3. 9 4-3. 75 (m, 4H)，2· 14 (q, J = 12. 4Hz, 2H)，I. 92-1. 18 (m, 16H)，0· 93-0. 71 (m, 2H)。
[0043] 实施例2
[0045] 在室温和氮气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比2:1的正丙醇与2-甲基四氢呋 喃的混合物）中依次加入IOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、250mmol上 式（III)化合物、24mmol复合催化剂（为6mmol Pd2(dba)3与18mmol三甲基膦（六氟乙酰 丙酮）铜的混合物）、8mmol三氯化镓和250mmol有机碱2, 4-二甲基吡啶，然后升温至80°C 并保温充分搅拌反应5小时；
[0046] 反应结束后，将反应体系过滤，滤液冷却至室温，然后调节pH值为中性，并加入去 离子水充分振荡洗涤，再用氯仿萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得 残留物上硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和乙酸乙酯为冲洗液，从而得到上式（IV)化 合物，产率为97. 3%。
[0047] 1H NMR(O)Cl3, 400MHz) : δ 7· 47-7. 36 (m，4H)，7· 17-7. 11 (m，2H)，6· 91 (d，J = 7. 2Hz ，1Η)，6· 75-6. 63 (m，1Η)，4· 26-4. 15 (m，1Η)，3· 72-3. 53 (m，1Η)，2· 33-2. 17 (m，2Η)，I. 86-1. 3 3(m，16Η)，0· 95-0. 84(m，2Η)。
[0048] 实施例3
[0050] 在室温和氮气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比2:1的正丙醇与2-甲基四氢 咲喃的混合物）中依次加入IOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II)化合物、300mmol 上式（III)化合物、20mmol复合催化剂（为6mmol Pd2(dba)3与14mmol三甲基膦（六氟乙 酰丙酮）铜的混合物）、IOmmol三氯化镓和300mmol有机碱2, 4-二甲基P比啶，然后升温至 85°C并保温充分搅拌反应4小时；
[0051] 反应结束后，将反应体系过滤，滤液冷却至室温，然后调节pH值为中性，并加入去 离子水充分振荡洗涤，再用氯仿萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得 残留物上硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和