乙酸乙酯为冲洗液，从而得到上式（IV)化 合物，产率为97. 6%。
[0052] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 7. 49-7. 43 (m，5H)，7. 03-6. 92 (m，2H)，6. 74 (s，1H)，4. 23 -4· 13 (m，1H)，3· 66-3. 54 (m，1H)，2· 29-2. 17 (m，2H)，2. 11 (s，3H)，I. 87 (d，J = 9. 2Hz，4H)，I ? 67-1. 31 (m，12H)，0· 88-0. 79 (m，2H)。
[0053] 实施例4
[0055] 在室温和氮气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比2:1的正丙醇与2-甲基四氢呋 喃的混合物）中依次加入IOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II)化合物、250mmol上 式（III)化合物、20mmol复合催化剂（为6. 5mmol Pd2(dba)3与13. 5mmol三甲基膦（六氟 乙酰丙酮）铜的混合物）、7mmol三氯化镓和250mmol有机碱2, 4-二甲基吡啶，然后升温至 80°C并保温充分搅拌反应6小时；
[0056] 反应结束后，将反应体系过滤，滤液冷却至室温，然后调节pH值为中性，并加入去 离子水充分振荡洗涤，再用氯仿萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得 残留物上硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和乙酸乙酯为冲洗液，从而得到上式（IV)化 合物，产率为79. 5%。
[0057] 1H NMR (DMS0-d6, 400MHz) : δ 7· 68-6. 93 (m，14H)，6· 64 (d，J = 8· 8Hz，2Η)，2· 39 (s，3Η)。
[0058] 出人意料的是，当式（III)化合物中的@为苯环时，相对于为环己烷时的产物产 率有了显著的降低，这可能是由于苯环上的电子云密度较大，从而使得与其相连的-CN反 应活性有所降低，从而更加难以反应。
[0059] 针对该现象，本发明人进行了进一步的改善与研究，从而提高了当(ξ)为苯环时的 产物产率（公开在同日提交的另一个专利申请中，在此不再进行详细描述）。
[0060] 由上述实施例可以看出，当采用本发明的合成方法时，可以高产率得到目的产物 (尤其是为环烷基时），从而在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景。
[0061] 由于实施例的产率相对于@为环烷基时有明显的降低，因此在如下的实施例中， 仅仅是重复进行了实施例1-3。
[0062] 实施例5-31 :催化剂组分的考察
[0063] 实施例5-7 :除将复合催化剂中的Pd2(Clba)3替换为Pd(acac) 2外，其它操作均不 变，从而重复进行了实施例1-3,顺次得到实施例5-7。
[0064] 实施例8-10 :除将复合催化剂中的Pd2(Clba)3替换为Pd(OAc) 2外，其它操作均不 变，从而重复进行了实施例1-3,顺次得到实施例8-10。
[0065] 实施例11-13 :除将复合催化剂中的Pd2(Clba)3替换为PdCl 2 (cod)外，其它操作均 不变，从而重复进行了实施例1-3,顺次得到实施例11-13。
[0066] 实施例14-16 :除将复合催化剂中的Pd2(Clba)3替换为PdCl2(dpp e)外，其它操作均 不变，从而重复进行了实施例1-3,顺次得到实施例14-16。
[0067] 实施例17-19 :除将复合催化剂中的Pd2(Clba)3替换为PdCl 2 (PPh3)2外，其它操作 均不变，从而重复进行了实施例1-3,顺次得到实施例17-19。
[0068] 实施例20-22 :除将复合催化剂中的三甲基膦（六氟乙酰丙酮）铜替换为六氟乙 酰丙酮铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3,顺次得到实施例20-22。
[0069] 实施例23-25 :除将复合催化剂中的三甲基膦（六氟乙酰丙酮）铜替换为三氟乙 酰丙酮铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3,顺次得到实施例23-25。
[0070] 实施例26-28 :除将复合催化剂中替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分 Pd2(dba)#h，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3,顺次得到实施例26-28。
[0071] 实施例29-31 :除将复合催化剂中替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分 三甲基膦（六氟乙酰丙酮）铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3,顺次得到实 施例29-31。
[0072] 结果见下表1。
[0073] 表 1
[0074]
[0075] 结合实施例1-3以及上表1的数据可见，在所有的有机钯化合物中，Pd2 (dba)^ 有最好的协同效果；而在所有的有机氟代铜化合物中，三甲基膦（六氟乙酰丙酮）铜具有最 好的协同效果。其它的有机钯化合物和有机氟代铜化合物均无法产生如此优异的产率。此 外，当使用单一组分的Pd 2(Clba)3或三甲基膦（六氟乙酰丙酮）铜时，产率降低更为明显，这 证明只有同时使用Pd 2(Clba)3和三甲基膦（六氟乙酰丙酮）铜，两者之间才能产生独特的催 化协同效果。
[0076] 实施例32-34 :三氯化镓的考察
[0077] 除将其中的三氯化镓予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3， 顺次得到实施例32-34,发现其产率为88. 4-89. 2%。
[0078] 由此可见，三氯化镓的存在能够显著的提高反应产率，对反应有着显著的正面促 进改善作用，这是预料不到的。
[0079] 实施例35-44 :有机碱的考察
[0080] 除采用不同的有机碱外，其它操作均不变，分别以实施例1-3的相同方式进行了 实施例35-44,所使用有机碱、对应关系和产物产率见下表2。
[0081] 表 2
[0082]
[0083] 由上表2可见，在所有的有机碱中，2, 4-二甲基吡啶具有最好的效果，即便是与其 非常类似的2-甲基吡啶或者吡啶，产物产率也有着显著的降低（与其它有机碱相差不大）。
[0084] 实施例45-58 :有机溶剂的考察
[0085] 1、除仅仅将有机溶剂中的2-甲基四氢呋喃组分替换为如下的溶剂组分外（即为 正丙醇与如下有机溶剂组分的混合物），其它操作均不变，分别以实施例1-3的相同方式进 行了实施例45-52,所使用溶剂组分、对应关系和产物产率见下表3。
[0088] 由上表3可见，只有采用正丙醇与2-甲基四氢呋喃的混合物作为有机溶剂，才能 取得高于97 %的高产率，而当采用正丙醇与其它溶剂组分的混合物作为有机溶剂时，产率 均有降低。
[0089] 2、为了进一步考察有机溶剂的影响，分别单独使用正丙醇或2-甲基四氢呋喃作 为单一溶剂，从而重复进行了实施例1-3，即：
[0090] 实施例53-55 :除仅仅使用正丙醇作为有机溶剂外，其它操作均不变，从而重复进 行了实施例1-3,顺次得到实施例53-55。
[0091] 实施例56-58 :除仅仅使用2-甲基四氢呋喃作为有机溶剂外，其它操作均不变，从 而重复进行了实施例1-3,顺次得到实施例56-58。
[0092] 结果见下表4。
[0095] 由此可见，当单独使用正丙醇或2-甲基四氢呋喃作为单一溶剂时，其产率也显著 低于使用两者的混合物时的产率，这进一步证明了在众多的有机溶剂中，只有采用正丙醇 +2-甲基四氢呋喃的溶剂组合形式，才能取得最好的技术效果。
[0096] 综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的吡咯并吲哚类化合物的合成方 法，该方法通过合适的反应底物、催化剂、有机碱和有机溶剂的综合选择和协同，以及通过 三氯化镓的使用，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域中具有良好的应 用前景和广阔的市场推广价值。
[0097] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（IV)所示吡咯并吲哚类化合物的合成方法，所述方法包括：在室温和氮气氛围下，向有机溶剂中依次加入下式（I)化合物、式（II) 化合物、下式（III)化合物、复合催化剂、三氯化镓和有机碱，然后升温至70-85°C并保温充 分搅拌反应4-6小时，然后经后处理而得到所述式（IV)化合物；其中，R1选自HSC1-C6烷基； R2选自H、C「C6烷基、C「(：6烷氧基或卤素；为未取代或带有取代基的C5-C8环烷基或者未取代或带有取代基的苯基，所述取代 基为C1-Cj^基或卤素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述复合催化剂为有机钯化合物与有 机氟代铜化合物的混合物，其中所述有机钯化合物与有机氟代铜化合物的摩尔比为1:2-3。3. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述有机钯化合物为乙酰丙酮钯 (Pd(acac) 2)、乙酸钯（Pd(OAc) 2)、（1，5-环辛二烯）氯化钯（PdCl2 (cod) )、1，2-双（二苯基 膦）乙烷氯化钯（PdCl2 (dppe))、二（三苯基膦）氯化钯（PdCl2(PPh3)2)或三（二亚苄基丙 酮）二钯（Pd2(dba)3)中的任意一种；最优选为Pd2(dba)3。4. 如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：所述有机氟代铜化合物为三甲基 膦（六氟乙酰丙酮）铜、六氟乙酰丙酮铜或三氟乙酰丙酮铜中的任意一种，最优选为三甲基 膦（六氟乙酰丙酮）铜。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机碱为三甲胺、二乙 胺、三乙胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、叔丁醇钠、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABC0)、 N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)、吡啶、2-甲基吡啶、2, 4-二甲基吡啶等中的任意一种，最优选 为2, 4-二甲基吡啶。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与式（II) 化合物的摩尔比为1:1. 4-2。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与式（III) 化合物的摩尔比为1:2-3。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与催化剂 的摩尔比为1:0. 15-0. 25。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与三氯化 镓的摩尔比为1:0. 05-0. 1。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与有机碱 的摩尔比为1:2-3。
【专利摘要】本发明涉及一种下式(IV)所示吡咯并吲哚类化合物的合成方法，所述方法包括：在室温和氮气氛围下，向有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、式(II)化合物、下式(III)化合物、复合催化剂、三氯化镓和有机碱，然后升温至70-85℃并保温充分搅拌反应4-6小时，然后经后处理而得到所述式(IV)化合物；其中，R1选自H或C1-C6烷基；R2选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；为未取代或带有取代基的C5-C8环烷基或者未取代或带有取代基的苯基。该方法通过合适的反应底物、催化剂、有机碱和有机溶剂的综合选择和协同，以及通过三氯化镓的使用，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域中具有良好的应用前景和广阔的市场推广价值。
【IPC分类】C07D487/04
【公开号】CN105218553
【申请号】CN201510662411
【发明人】李乃温
【申请人】李乃温
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年10月14日...