米卡芬净的纯化转盐方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化学领域，具体涉及米卡芬净盐的纯化和转盐方法。
[0002] 发明背景
[0003]米卡芬净钢是棘白菌素类抗菌药，通过抑制真菌细胞壁的合成，来抑制致病真菌 生长。临床上用于治疗由曲霉菌和念珠菌引起的下列感染；真菌血症，呼吸道真菌病，胃肠 道真菌病。凭借其强效的抗真菌感染力和用药安全性，该药已经是ICU侵袭性真菌感染治 疗的首选药物，具有广阔的市场前景。
[0004] 米卡芬净钢由日本安斯泰来公司开发，目前已在多地上市销售。其结构式如化合 物I所示：
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[0006] 多种关于米卡芬净钢的制备和纯化方法已经报道公开，例如专利W09611210、 W02004014879 和专利W02012143293A1。
[0007] 其中W09611210为化合物专利，使用特殊方式纯化和离子交换转盐，不适用于工 业生产。
[0008] 专利W02004014879公开了米卡芬净N，N-二异丙基己胺盐（其结构式如化合物II 所示）粗品纯化及转盐方法：米卡芬净DIPEA盐粗品通过Y-氧化铅纯化柱纯化，甲醇洗 脱。层析液浓缩后加水溶解，过UBK51化离子交换柱，用甲醇水溶液（甲醇/水=75/25) 洗脱。然后加入氨氧化钢溶液、丙丽和己酸己醋析晶，得米卡芬净钢。
[0009]
[0010] 该工艺通过两步工序：纯化和转盐，得到米卡芬净钢成品。
[0011] 米卡芬净化合物不稳定、易降解，从产品质量控制角度考虑，工序过长会导致样品 质量可控性难度增大，不利于工艺实施；另外从环境友好角度考虑，工序过长会增加溶剂使 用量，不利于环境保护。
[0012] 专利W02012143293A1公开了一种一步纯化转盐的工艺；米卡芬净N，N-二异丙基 己胺盐粗品水溶液上反相制备柱（HP20SS)，用90%V/V3M化C1/0.IMNaAc(地5. 5)和10% v/v甲醇混合溶剂冲洗纯化转盐，再用40%甲醇/水冲柱，最后用90%甲醇/水洗脱，得米 卡芬净钢制备液。
[0013]该工艺通过反相制备体系，一步完成纯化和转盐。但是米卡芬净在制备环境下易 发生水解，生成杂质化合物IIKIV(其结构如下所示），不利于产品质量控制。并且使用大量 氯化钢，对于制备液相系统有很强的腐蚀性，不利于工业放大生产。
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[0015] 因此，本领域迫切需要开发出一种工艺简单稳定、产品质量可靠的米卡芬净钢制 备方法。
【发明内容】
[0016] 本发明的目的在于提供一种工艺简单稳定、产品质量可靠、适用于工业生产的米 卡芬净盐的制备方法。
[0017] 本发明的技术方案是通过下列方式实现的：
[0018] 首先化合物II(米卡芬净N，N-二异丙基己胺盐）与制备填料吸附，梯度洗脱杂质 的同时通过Na+化0与其发生反应，进行离子交换，得到米卡芬净钢（钟）盐，再脱盐，之后 用高浓度的有机溶剂洗脱，将纯化和转盐并到一步。
[0019] 适合于工业生产的反相纯化。
[0020] 其中，Μ盐缓冲液由A、B两相组成。
[0021]A相选自己酸/己酸钢、己酸/己酸钟、磯酸钢盐、磯酸钟盐、碳酸钢盐、碳酸钟盐、 巧樣酸/巧樣酸钢或巧樣酸/巧樣酸钟水溶液；
[0022] B相选自甲醇、己腊和/或己醇。
[0023]优选的，A相浓度控制在 0. 05mol/L~5mol/L,优选 0.Imol/L~1.Omol/Lo
[0024] 优选的，A相抑值控制在4. 0~7. 0,优选抑值控制在5. 0~6. 0。
[002引其中，洗脱流动相由C、D两相组成。
[0026] C相冰。
[0027] D相选自甲醇、己腊和/或己醇。
[0028] 优选的，本发明的纯化方法包括下列步骤：
[0029]a.制备柱填料；沪类填料。
[0030]b.化合物II水溶液/有机溶剂上制备柱吸附，体积比：100/0~50/50;
[0031]C.流动相A/流动相B:99/1~60/40 (体积比），洗脱量> 3倍柱体积；
[0032]d.流动相B/流动相C:70/30~1/99 (体积比），洗脱量> 3倍柱体积；
[0033]e.流动相D/流动相C;100/0~70/30 (体积比），把产物洗脱，所述有机溶剂选自 甲醇、己腊和/或己醇。
[0034] 进一步优选的，为了控制米卡芬净在制备柱上的降解，本发明提供了纯化转盐过 程中环境温度控制区间，控制温度的方法包括但不限于；控制流动相温度、控制室内环境温 度、虹制制备柱温度等。
[0035] 所述温度控制范围在-20~20。更优选的，温度范围在0~1(TC。
[0036] 特别优选的，本发明的纯化方法为：
[0037] 用反相纯化色谱，纯化和转盐同时进行，一步完成纯化和转盐；纯化和转盐过程 中，体系温度控制范围在0~10°c;所述缓冲液由A、B两相组成：
[003引 A相选自己酸/己酸钢、己酸/己酸钟、磯酸钢盐、磯酸钟盐、碳酸钢盐、碳酸钟盐、 巧樣酸/巧樣酸钢或巧樣酸/巧樣酸钟水溶液；
[0039]B相选自甲醇、己腊和/或己醇；
[0040] 其中A相浓度控制在0.Imol/L~1.Omol/L，A相抑值控制在5. 0~6. 0。
[0041] 在此基础上，更进一步的，化合物II水溶液/有机溶剂上制备柱吸附时体积比为 100/0~50/50 ;流动相A/流动相B体积比为：99/1~60/40,洗脱量> 3倍柱体积；流动 相B/流动相C体积比为70/30~1/99,洗脱量> 3倍柱体积；流动相D/流动相C体积比 为100/0~70/30,把产物洗脱，所述有机溶剂选自甲醇、己腊和/或己醇。
[0042] 通过高效液相方法检测本发明纯化转盐方法的样品纯度与杂质含量，结果显示按 照本发明的方法，可W高纯度地获得米卡芬净盐，而且，本发明所提供的方法中不使用高腐 蚀性原料，不会对工业生产设备产生不良影响，符合工业化生产需要。
[0043] 此外，令人意外地是，发明人通过控制制备体系温度，有效地减少了降解杂质化合 物III的生成，保证了产品质量。
【附图说明】
[0044] 图1是纯化转盐前样品（化合物II)RP-HPLC图谱；
[0045] 图2是3(TC附近纯化转盐后制备液RP-HPLC图谱；
[0046] 图3是0~1(TC附近纯化转盐后制备液RP-HPLC图谱。
【具体实施方式】
[0047]为了进一步说明本发明的技术方案及其所取得的技术效果，下面将结合实施例来 具体