说明本发明的实施方案。但是，本发明并不限于具体实施例。
[0048] 本发明所述化合物II(米卡芬净N，N-二异丙基己胺盐）是通过霉菌发酵、放线菌 转化得到FR179642 (见下式），与小分子駿酸修饰而制备得到。
[0049]
[0050] 本发明所用RP-HPLC检测样品纯度。
[0051] 其色谱条件如下：
[0052] 仪器；Agilent1200高效液相色谱
[0053]色谱柱；〔18 柱，加m, 4. 6X250mm
[0054]流速；1. 0血/min [00巧]检测波长；210nm
[0056] 流动相：磯酸二氨钢/高氯酸钢水溶液/己腊
[0057] 本发明用识灼残渣法检测样品转盐完成情况。W制备米卡芬净钢盐为例，理论上 转盐完全后，识灼残渣为5. 5%。
[005引实施例1 :4-(5-(4-(戊基氧基）苯基）异恶哇-3-基）苯甲酸-1-苯并Η哇醋的 制备
[0059]
[0060] 向3化玻璃反应蓋中加入4-(5-(4-(戊基氧基）苯基）异恶哇-3-基）苯甲 酸-1-苯甲酸0. 6化g、DMF化、THF化、HOBtO. 35kg和邸C.肥10. 6化g，室温反应3~3. 5小 时。反应结束后，加入20L己酸己醋与化纯化水，过滤、干燥，得到白色目标产物680邑。 [006。 实施例2;化合物II的制备
[0062]
[006引 向30L玻璃反应蓋中加入FR1796421. 00kg(W无水物计）和DMF10L，揽拌溶解后 再加入DIPEA(N，N-二异丙基己胺）0. 2化g。将反应液降温至0~2(TC，加入上步所得中间 体①，控制反应温度为0~2(TC。
[0064] 反应结束后，反应液倒入加入10化己酸己醋中，白色固体析出，过滤得白色固体， 真空干燥后得化合物III500邑。
[006引实施例3;转盐纯化 [0066]
[0067] 取500g化合物II用纯化水溶解，上样，按下表色谱条件洗脱，收集目标组分。
[0068]
[0070] 收集制备液，减压浓缩至干，即得白色产物米卡芬净钢，干燥得235g。
[0071] 所得样品进行RP-HPLC检测，纯度；99. 1%，其图谱如图3所示。
[0072] 所得样品识灼残渣；5. 5 %。
[007引实施例4 ;转盐纯化
[0074]
[00巧]取500g化合物II用纯化水溶解，上样，按下表色谱条件洗脱，收集目标组分。
[0076]
[0077] 收集制备液，减压浓缩至干，即得白色产物米卡芬净钢，干燥得226g。
[0078] 所得样品进行RP-HPLC检测，纯度；98. 3%。
[0079] 所得样品识灼残渣点6%。
[0080] 实施例5 ;转盐纯化
[0081]
[0082] 取500g化合物II用纯化水溶解，上样，按下表色谱条件洗脱，收集目标组分。
[0083]
[0084] 收集制备液，减压浓缩至干，即得白色产物米卡芬净钢，干燥得246g。
[0085] 所得样品进行RP-HPLC检测，纯度；99. 3%。
[0086] 所得样品识灼残渣；5. 4 %。
[0087] 对比实施例
[008引按照实施例3的纯化方法，区别在于流动相温度控制在3(TC左右，所得样品进行RP-HPLC检测，图谱如图2所示。
[0089] 按本发明提供的一步纯化转盐方法，生产出多批次样品（钢盐）的识灼残渣均在 5. 5%附近，与理论值相符，表明样品转盐完全。
[0090] 通过高效液相检测后，从RP-HPLC图谱结果可W看出，本发明的纯化方法所产生 的降解杂质含量大大降低。
【主权项】
1. 一种米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在于，所述方法在反相制备色谱柱上，将相应 盐的缓冲溶液与米卡芬净N，N-二异丙基乙胺盐发生离子交换，完成转盐，之后用高浓度有 机溶剂洗脱，纯化和转盐同时进行。2. 根据权利要求1所述的米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在于，纯化和转盐过程中， 体系温度控制范围在-20~20°C，优选的，温度范围在0~10°C。3. 根据权利要求2所述的米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在于，控制温度的方法包 括但不限于：控制流动相温度、控制室内环境温度、控制制备柱温度等。4. 根据权利要求1所述的米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在于，所述纯化和转盐流 动相为钠盐或钾盐缓冲液。5. 根据权利要求4所述的米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在于，所述缓冲液由A、B两 相组成： A相选自乙酸/乙酸钠、乙酸/乙酸钾、磷酸钠盐、磷酸钾盐、碳酸钠盐、碳酸钾盐、柠檬 酸/柠檬酸钠或柠檬酸/柠檬酸钾水溶液； B相选自甲醇、乙腈和/或乙醇。6. 根据权利要求5所述的米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在于，A相浓度控制在 0· 05mol/L~5mol/L，优选 0·lmol/L~1.Omol/L。7. 根据权利要求5所述的米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在于，A相pH值控制在 4. 0~7. 0,优选pH值控制在5. 0~6. 0。8. 根据权利要求5所述的米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在于，A相与B相洗脱比例 控制在：以体积比计为99/1~60/40,洗脱量> 3倍柱体积。9. 根据权利要求1所述的米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在于，制备柱填料为C18类 填料。10. 根据权利要求1所述的米卡芬净的纯化转盐方法，其特征在于，包括下列步骤： a. 制备柱填料：C18类填料。 b. 化合物II水溶液/有机溶剂上制备柱吸附，体积比：100/0~50/50 ; c. 流动相A/流动相B:以体积比计为99/1~60/40,洗脱量彡3倍柱体积； d. 流动相B/流动相C:以体积比计为70/30~1/99,洗脱量彡3倍柱体积； e. 流动相D/流动相C:以体积比计为100/0~70/30,把产物洗脱，所述有机溶剂选自 甲醇、乙腈和/或乙醇。
【专利摘要】本发明涉及米卡芬净的纯化转盐方法。所述方法主要为在反相制备色谱柱上，将相应盐的缓冲溶液与米卡芬净N，N-二异丙基乙胺盐发生离子交换，完成转盐，并且同时去除相关杂质，同时达到纯化效果。该工艺过程稳定可控，操作简单方便，利于工业生产和产品质量控制。
【IPC分类】C07K7/56, C07K1/20
【公开号】CN105254721
【申请号】CN201410202172
【发明人】周明, 孙长安, 王瑞军, 朱后田
【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 连云港宏创药业有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2014年5月13日