2-{[(2r,3s,5r)-5-(4-氨基-2-氧代-2h-嘧啶-1-基)-3-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基 ...的制作方法
【技术领域】
[000。 本发明设及新的取代的2-{[鄉，3S，5时-5-(4-氨基-2-氧代-2H-喀 晚-1-基）-3-径基-四氨-巧喃-2-基甲氧基]-苯氧基-憐酷基氨基}-丙酸烷基醋类、 HCVRNA-聚合酶NS5B的核巧抑制剂、其作为HCVRNA-聚合酶NS5B抑制剂和在治疗病毒性 疾病中的用途。运些化合物是RNA-依赖性RNA病毒复制的抑制剂并且用作核巧HCVNS5B 聚合酶抑制剂一一治疗哺乳动物体的丙型肝炎的丙型肝炎病毒（HCV)复制的抑制剂。丙型 肝炎病毒W及其它重要的人类病原体例如黄热病毒、西尼罗病毒、登革热病毒和肝炎GBV-C 病毒属于黄病毒科（Flaviviridae)(黄病毒属）类。
【背景技术】
[0002]下列HCV NS5B聚合酶核巧抑制剂用作药物候选物的实例：美国化armaceut公 司的PSI-7977(专利US 07964580 B2和US 8334270 B2)和Idenix公司的NM283(伐 洛他滨）扣SA)等[M. J. Sofia, D. Bao, W. Qiang, J. Du, D.化garathnam, S. Rachakonda, P. G. Reddy, B. S. Ross, P. Wang, H. -R. Zhang, S. Bansal, C. Espiritu, M. Keilman, A. M. Lam,比 M. M. Steuer, Congrong Niu, M. J. Otto, P. A. F^irman. Discoveiy of a β -D-20-Deox;y-20-;r-fluoro-20-β -C-methyluridine Nucleotide Prodrug(PSI-7977)for the Treatment of 胎patitis C Virus J. Med. Qiem. 2010, 53, 7202-7218]。
[0003] 最为得到研发的药物候选物是核巧HCVNS5B聚合酶抑制剂（做-2- {(S) - [ (2R，3 R，4R，5R) -5- (2, 4-二氧代-3, 4-二氨-2H-喀晚-1-基）-4-氣-3-径基-4-甲基-四氨-巧 喃-2-基甲氧基]-苯氧基-憐酷基氨基}-丙酸异丙醋（PSI-7977)。GileadSciences 使用PSI-7977-聚合酶抑制剂的核巧酸类似物进行治疗1、2和3的HCV基因型中的临床试 验。
[0004]
[0005] 根据W欧洲会议有关肝病给出的临床研究的中间数据，GileadSciencesInc公 司的实验制剂GS-7977与达卡他韦 〇)aclatasvir) (Bristol-MyersSquiLbbCo) -起在 100%患有丙型肝炎的患者中得到了阳性结果，所述患者预先未使用所述制剂治疗。重要的 是在不使用干扰素的情况下得到了所述结果，而干扰素存在许多副作用，有时使患者中断 或推迟治疗，而利己韦林的治疗通常是最传统的治疗顺序的组成部分。
[0006] 目前存在有限数量的经批准的治疗方法，认为它们适合于治疗HCV感染。用 于治疗HCV和抑制HCV NS5B聚合酶的新的和已经存在的治疗方法描述在如下论文中： 民.G. Gish, Sem. Liver. Dis.，1999 19 :5 ;Di Besceglie, A. M.和Bacon, B.民.，Scientific American, October : 1999 80-85 ;G. Lake-Bakaarm Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease,Curr. Drug Targ Infect Dis. 2003 3(3): 247-253 ;P. Hoffmann等人民ecent patents on experimental therapy for hepatitis C vims infection (1999-2002) > Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13 (11) :1707-1723； F. F. Poordad等人Developments in Hepatitis C therapy drug during 2000-2002, Exp. Opin. Emerging Drugs 2003 8(1) :9-25 ;Μ·Ρ· Walker等人化omising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C，Exp.Opin. Investig. Drugs2003 12(8)： 1269-1280 ;S. -L. Tan等人Hepatitis C Therapeutics ：Current Status and Emerging Strategies, Natire Rev.Drug Discov. 2002 1:867-881 ;R.De Francesco等人 Approaching a new era for hepatitis C virus therapy inhibitors of the NS3-4A serine protease和the NS5B RNA-dependent RNA polymerase. Antiviral民es. 2003 58: 1-16 ;Q. M. Wang等人Hepatitis C virus encoded proteins ：targets for antiviral 化erapy. Drugs of化e化化re 2000 25(9) :933-8-944 ;J. A. Wu和Z. Hong, Targeting NS5B-Dependent RNA polymerase for Anti-HCV Chemotherapy Cur. Dmg Targ. -Inf. Dis.2003 3 :207-219。
[0007] NS5B聚合酶的核骨抑制剂可^作为非天然来源的底物起作用，其可W引起链终止 的结果或作为竞争抑制剂，其作用是与核骨酸结合聚合酶相竞争。为了作为链终止剂起作 用，核骨类似物应被细胞吸收并且在体内麟酸形式转化，W便能够竞争聚合酶的核骨 酸结合位点。这种Ξ麟酸形式的交互通常与细胞激酶的参与一起发生，所述细胞激酶的参 与说明对聚合酶的潜在核骨抑制剂的另外的结构需求。令人遗憾地，这限制了在对进行原 位石葬酸化的细胞的研究中对作为HCV复制抑制剂的核骨的直接评估。
[000引
[000引B=腺嚷岭、胸巧、尿喀晚、胞巧、鸟嚷岭和次黄嚷岭。
[0010] 在2001年11月29日公布的W0 0190121中，J.-P. Sommadossi和P.Lacolla描 述并且给出了通式2和3的Γ -烷基-和2' -烷基核巧类的抗-HCV聚合酶活性的实施例。 在2001年12月6日公布的W0 01/92282中，J. -P. Sommadossi和P. Lacolla公开并且描 述了通过通式2和3的Γ-烷基-和2' -烷基核巧类治疗黄病毒属和攝病毒属的实施例。 在2003年4月3日公布的W0 03/026675中，G.Gosselin描述了通式4的4'-烷基核巧类 在治疗黄病毒属和攝病毒属中的应用。
[0011] 在2004年1月8日公布的W0 2004003000中，J.-P. Sommadossi等人描述了基于 1' -、2' -、3'-和4'-取代的β-D和0寸-核巧类的2'-和3'-前药。在2004 年1月8日公布的W0 2004/002422中，描述了用于治疗黄病毒科感染的巧喃核糖基胞巧 的2' -C-甲基-3' -0-鄉氨酸醋。Idenix报道了有关相关化合物醒283的临床试验， 预计其为鄉氨酸5的醋和2胞巧的类似物度=胞喀晚）。在2004年1月8日公布的W0 2004/002999中，J.-P.Sommadossi等人描述了一系列来自1' ,2' ,3'或4'-支链核巧 类的的2'或3'前药，其用于治疗黄病毒感染，包括HCV感染。
[0012]在2004年6月3日公布的W0 2004/046331中，J.-P. Sommadossi等人描述了 2'-支链核巧类和黄病毒科突变。在2003年4月3日公布的W0 03/026589中，G.Gosselin 等人描述了通过4'-修饰的核巧类治疗病毒性丙型肝炎的方法。在2005年2月3日公布 的W0 2005009418中，R.Storer等人也描述了用于治疗由黄病毒科导致的疾病的嚷岭核巧 类似物。
[0013] 其它专利申请公开了一些核巧类似物在治疗病毒性丙型肝炎中的用途。在2001 年5月10日公布的W0 01/32153中，R. Storer描述了用于治疗病毒性疾病的核巧衍生物。 在2001年8月23日公布的W0 01/60315中，等人描述了借助于核巧酸衍生物 预防和治疗由黄病毒科导致的感染的方法。在2002年3月7日公布的W0 02/18404中， R.Devos等人描述了用于治疗病毒性HCV的4'-取代的核巧类。在2001年10月25日公 布的WO01/79246中，K.A.Watan油e描述了用于治疗病毒性疾病的'2'或3'-径基甲 基-核巧类的衍生物。在2002年4月25日公布的WO02/32920和在2002年6月20日公 布的WO02/48165中，L.S化yver等人描述了用于治疗病毒性疾病的核巧衍生物。
[0014]
[0015] 在2003年12月24日公布的W0 03/105770中，B.Bhar等人描述了一系列碳环核 巧衍生物，其抑制RNA-依赖性RNA-病毒聚合酶。该申请中公开的核巧类主要是2'-甲 基-2'-径基取代的核巧类。在2002年7月25日公布的W0 2002/057425中，S.S. Carroll 等人描述了核巧衍生物，其抑制RNA-依赖性病毒聚合物和治疗HCV疾病的方法。
[001引 在2002年7月25日公布的W0 02/057287中，S.S.Carroll等人描述了相关 2α-甲基和甲基核糖衍生物，其中碱基任选地未被7H-化咯并[2,3-(1)]喀晚基团 6取代。在同一申请中，给出了 30-甲基-核巧的实施例。S.S.Carroll等人（J.Biol. Chem. 2003 278(14) :11979-11984)描述了被2' -0-甲基胞巧类化a)抑制的HCV聚合酶。 在2004年1月29日公布的W0 2004/009020中，D.B.Olsen等人描述了作为病毒RNA-依 赖性RNA-聚合酶抑制剂的一系列硫代核巧衍生物。
[0017] EmoiT University支持的发明名称为"2 '-氣核巧类"的PCT申请号W0 99/43691描述了一些2'-氣核巧类在治疗HCV中的应用。授予Emo巧化iversity专利 权且发明名称为"2'-氣核巧类"的美国专利US6348587公开了许多2'-氣核巧家族，其 用于治疗乙型肝炎、HCV、HIV和异常细胞增殖。描述了 2'-氣取代基的两种构型。
[0018] Eldr叫等人（Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae ; 16* InternationalConferenceonAntiviralResearch(2003 年 4 月 27 日，Savannah,Ga.)) 表征了 2'-修饰的核巧类的结构与2'-修饰的核巧类在HCV抑制方面的活性之间的相 关性。
[0019] E5hat等人（Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae ; 16*4 InternationalConferenceonAntiviralResearch(2003 年 4 月 27 日，Savannah,Ga.)p A75)描述了作为与可能的HCVRNA复制抑制剂类似的核巧的合成和药大动力学特性。作者 报道了 2'-修饰的核巧类在有关细胞复制子的研究中展示出高度抑制活性。
[0020] Olsen等人（Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae ; 16*4 InternationalConferenceonAntiviralResearch(2003 年 4 月 27 日，Savannah,Ga.)p A76)也显示了 2'-修饰的核巧类在HCVRNA复制中的作用。
[0021]HIV逆转录酶的非核巧变构抑制剂通过其自身和与核巧抑制剂和蛋白酶抑制剂的 组合显示出经证实的有效治疗作用。已经描述了几种类型的非核巧HCVNS5B抑制剂且它 们目前处于试验阶段，包括苯并咪挫类化化shimoto等人W0 01/47833,H.化shimoto等人 W0 03/000254,P.L.Beaulien等人W0 03/020240 :A2;P.L.Beaulien等人US6448281B1 P.L.Beaulien等人W0 03/007945A1);吗I噪类化L.Beaulien等人W0 03/0010141A2); 苯并嚷二嗦类，例如式 7(0.Dhanak等人W0 01/85172A1 ;D.Dhanak等人W0 03/037262A2; K.J.Duffy等人WO03/099801A1 ;D.Chai等人WO2004052312,0.Chai等人WO2004052313,0.Chai等人WO02/098424,J.K.Pratt等人WO2004/041818AIJ.K.Pratt等 人WO2004/087577Al);嚷吩类（tio地enes)，例如式 8 (C.K.Chan等人WO02/100851);
[0022]
[002引苯并嚷吩类值.C.Young和T.R.Bail巧WO00/18231) ;β-酬基丙酬酸盐类 (S.Attamura等人US6492423Bl，A.Attamura等人WO00/06529);喀晚类（C.Gardelli等 人WO02/06246Al);喀晚二酬类化R.Bail巧和D.C.化ungWO00/13708) 嗦类 0(.-Η. Chung等人WO02/079187Al);罗丹宁衍生物化R.Bail巧和D.C.化ungWO00/10573,J. C.Jean等人WO01/77091A2) ;2, 4-二氧代化喃类化A.Love等人EP256628A2);苯丙氨 酸衍生物（Μ.Wang等人J.Biol.Chem.，2003 278 :2489-2495)。
[0024] 可W抑制非常持续性的突变株的伴随疗法是目前抗病毒化疗中的常规方法。本 文所述的核巧抑制剂可W与其它HCV聚合酶的核巧抑制剂、HCV聚合酶的非核巧抑制剂和HCV蛋白酶的抑制剂联用。在出现或研发其它类型的针对HCV的药物时，例如，病毒渗透抑 制剂、解旋酶抑制剂、IRES抑制剂、核糖酶和反义寡核巧酸，它们也可W是极佳的用于伴随 疗法的候选物。干扰素衍生物已经成功地与利己韦林联用，且干扰素和化学修饰的干扰素 用于与本文所述的核巧类联用。
[00巧]核巧衍生物通常代表有效的抗病毒（例如HIV、HCV、单纯瘤疹、CMV)和抗癌化疗药 物。令人遗憾地，其实际用途通常受限于两种因素。首先，药大动力学特性差通常限制了核 巧从胃肠道吸收且还限制了核巧衍生物的胞间浓度，其次，最适度W下物理特性限制了可 W用于增加活性成分释放的药物组成的选择。
[0026] 迄今为止，丙型肝炎是卫生保健难题。它导致慢性肝病，其发展成肝硬化和肝细胞 癌。
[0027] 在运种背景下，目前对于新的高度有效的抗黄病毒药物的研究仍然是新药理学活 性剂产生中的一个主要方向，所述新药理学活性剂用于治疗广泛和不同范围的病毒感染， 包括HCV。因此，迄今为止，合成新的化合物及其作为用于HCV中的药物组合物和药剂的抗 病毒活性成分的用途是实际的。
【发明内容】
[0028] 在本发明的上下文中，将术语一般定义如下：
[0029] "氮杂杂环"是指包含至少一个氮原子的芳族或饱和单环-或多环环系。
[0030] "烷基"是指在链上具有1-12个C-原子的脂族控直链或支链基团。支链是指烷基 链具有一个或多个"低级烷基"（Ci-Ce)烷基取代基。优选的烷基是低级（Ci-Ce)烷基或甲 基、乙基、正-丙基、异丙基、正-下基、异-下基、仲-下基、叔下基、环丙基甲基、环下基甲 基、环戊基甲基、正-戊基、2-戊基、3-戊基、新-戊基、正-己基、环己基，烷基可W具有取 代基。
[0031] "糕氧基"是指糕基0-基団，其中糕基如本部分中所定父。优选的烷氧基是甲氧 基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-下氧基和叔-下氧基。
[0032] "氨基"是指被任选的取代基R'和R"取代或不被任选的取代基R'和R"取代的 R'R"N-基团。氨基可W具有取代基。
[0033] "氨基幾基"是指被任选的氨基甲酯基取代基IC和R^a取代或不被任选的相同 氨基甲酯基取代基IC和R(包括氨、甲基、环烷基）取代的C( = 0)NRkaRk+r-基团，其与 N-原子一起形成化咯烧环。
[0034] "芳基"是指具有6-14个碳原子、主要是6-10个碳原子的芳族单环-或多环环系。 芳基可W具有一个或多个相同或不同结构的"环系取代基。
[0035] "芳族环"（芳族系统）是指平面环系，其中所有原子均参与形成通常的共辆系统， 根据Hiickel规则，该共辆系统包含（4n+2)π-电子（η全部是非负数）。苯、糞、蔥等是芳 族环的代表。在"杂芳族环"的情况中，杂原子的η-电子和Ρ-电子参与共辆，使得其总数 也等于（4η+2)。化晚、嚷吩、化咯、巧喃、嚷挫等是运类环的实例。芳族环可W具有一个或多 个"环系取代基"且可W增环成非芳族环、杂芳族环或杂环系统。
[0036] "酷基"是指R-C( = 0)-(优选Ci-Ce酷基）、任选取代的Ci-Cs烷基-C( = 0)-、Ci-Cs 締基-C( = 0) -、C1-C5环烷基-C( = 0)-、（优选环丙基-C( = 0)-、环下基-C( = 0)-);杂 环基-C( = 0)-、（优选2-甲基巧喃）、芳基-C( = 0)-(芳酷基）、芳烷基-C( = 0)-、（优 选3-苯基戊烧-C( = 0)-)、杂芳基-C( = 0)-(杂芳酷基）、杂芳基烷基-C( = 0)-基团， 其中Ci-Cg烷基-、Ci-Cg締基-、Ci-Cg环烷基-、杂环基-、芳基-、芳烷基-、杂芳基-、杂芳 基烷基-、甲氧基，所举出的基团可W具有取代基，参见本部分中定义的"环系取代基"、"取 代的烷基"、"取代的締基"、"杂环环系取代基"。
[0037] "α-氨基酷基"是指-C(= 0)CH(R2k)NR2wR\+2,其中的，R2w和巧W取值为 氨、Ci-Cg烷基-、芳基、杂环基，或NR\的+2表示5-6元杂环，所举出的基团可W具有取代基， 参见本部分中定义的"环系取代基"、"取代的烷基"、"取代的締基"、"杂环系取代基"、"取代 的芳基"。
[003引"活性成分"（药物物质）是指合成或其它（生物技术、植物、动物、微生物等）来 源的生理学活性化合物，其显示出药理学活性，为用于生产和制备药剂的药物组合物的活 性成分。
[0039] "杂芳基"是指芳族单环或多环环系，包括5-14个碳原子，优选5-10个碳原子， 其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、硫或氧取代。"杂芳基"前面的前缀"氮杂"、"氧 杂"或"硫杂"是指在环系中分别存在氮原子、氧原子或硫原子。杂芳基上的N-原子可W 被氧化成N-氧化物。杂芳基可W具有一个或多个"环系取代基"，其可W相同或不同。优 选的杂芳基是化咯基、巧喃基、嚷吩基、化晚基、化咯烧、咪挫基、嗯挫基、苯并嚷二挫基、 吗I噪基、氮杂吗I噪基、苯并二挫基、苯并嚷挫基、哇嘟基（quinolyn^)、咪挫基、嚷吩并化 晚基、哇挫嘟基（quinazolynyl)、嚷吩并喀晚基、化咯并化晚基、咪挫并化晚基、异哇嘟基 (isoquinolynyl)、苯并氮杂吗I噪基、1, 2, 4-Ξ嗦基（triazynyl)、嚷吩并化咯基、巧喃并R比 咯基等。
[0040]"杂环基"是指具有3-10个碳原子、优选4-6个碳原子的芳族或非芳族饱和或部分 饱和单环或多环环系，其中一个或多个碳原子被一个或多个杂原子例如N、0、S或P取代。 "杂芳基"前面的前缀"氮杂"、"氧杂"或"硫杂"是指在环中分别引入了N、0或S原子。杂 芳基可W具有一个或多个相同或不同结构的取代基。杂环基的N-和S-原子可W被氧化成 N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。赃晚基、化咯烷基、赃嗦基、吗嘟基、硫代吗嘟基、嚷挫 烷基、1，4-二嗯烧-2-基、四氨巧喃基、四氨嚷吩基等是杂环基的实例。
[0041] "取代的締基"可W具有一个或多个相同或不同的取代基，包括面素、締氧基、芳酷 基、杂芳酷基、氯基、径基、烷氧基、簇基、烘氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳氧幾基、烧硫基、杂芳 硫基、芳烧硫基、芳基横酷基、烷基横酷基、杂芳烷氧基等。优选的締基是乙締基、丙締基、 正-下締基、异-下締基、3-甲基下-2-締基、正-戊締基和正-己締基。
[0042]"取代的烷基"可W具有一个或多个相同或不同的取代基，包括面素、締氧基、环 烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳酷基、杂芳酷基、氯基、径基、烷氧基、簇基、烘氧基、芳烧氧 基、芳氧基、芳氧幾基、烧硫基、杂芳硫基、芳烧硫基、芳基横酷基、烷基横酷基、杂芳烷基氧 基?νΚ^3Ν-，其中IC和R彼此独立地表示"氨基取代基"，其含义如本部分中所定义，例 如氨、烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂芳基或Ri；和R^a与所连接的N-原子一 起形成通过IC和R的4-7元杂环基或杂环締基。优选的"烷基取代基"是芳基、杂芳 基、杂环基、径基、烷氧基、Ci-Cjl氧幾基、芳烷氧基、芳基氧基、烧硫基、杂芳硫基、芳 烧硫基、烷基横酷基、芳基横酷基、烧氧幾基、芳烧氧幾基、杂芳烷基氧基幾基或?νΚ^3Ν-、 = 0)-、增环的芳基杂环締基、增环的芳基杂环基，即：径基；被氣苯基取代的氧 基、一-和二-Q-Cg烧氨基（二甲氨基、甲氨基）、Ci-Cg烧氧幾基（乙氧幾基）、苯基、氯苯 基、氣苯基、Ci-Cs烷基（甲基）取代的苯基、Ci-Cs环烷基（环戊基）取代的苯基、Ci-Cs烧 氧基取代的苯基（甲氧基苯基）、嚷吩基、巧喃基、化咯烧。
[0043] "氨基取代基"r和R"表示氨、任选取代的Ci-Cs烷基、任选取代的CI-Cs环烷基 (参见环系取代基）、任选取代的芳基（参见环系取代基）、任选取代的杂芳基（参见环系 取代基）、任选取代的杂环基（参见环系取代基）、Ci-Ce締基、酷基、芳酷基、杂芳酷基、C1-Ce 烷基横酷基、芳基横酷基、杂芳基横酷基、被直链或支链Ci-Cjl基取代的烧氧幾基、面素、 杂环基；芳氧幾基、芳烧氧幾基、烧氨基幾基、芳氨基幾基、杂芳氨基幾基、杂环基氨基幾基、 烷基氨基硫代幾基、芳基氨基硫代幾基、杂芳基氨基硫代幾基、杂环基氨基硫代幾基、任选 取代的氨基横酷基。R'R"N-基团可W表示非芳族的氮杂杂环，优选氮杂环下烧、化咯烧、赃 晚、吗嘟、硫代吗嘟、赃嗦、高赃晚、高赃嗦。优选的氨基取代基是氨、烷基、Ci-Cg环烧 基、取代的Ci-Cjl基（"取代的烷基"）、任选同时被1-3个基团取代的取代苯基（被Ci-Ce 烷基、面素、C1-C5烷氧基、C1-C5烧氧幾基取代）、化晚基、任选取代的嚷吩基、任选取代的巧 喃基（参见环系取代基）。
[0044] "环系取代基"可W是芳基的代表，优选苯基或糞基、取代的苯基或取代的糞基。芳 基可W被非芳族环系或杂环增环。优选的环系取代基是氨、面素（氯、氣、漠）、任选取代的 烷基、任选取代的环Ci-(；烷基、Ci-Cg締基、径基、Ci-Cjl氧基（甲氧基、乙氧基、丙氧 基、乙二醇二醋、