二环式含氮芳香族杂环酰胺化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及作为药物组合物、例如乳腺癌治疗用药物组合物的有效成分有用的二 环式含氮芳香族杂环酰胺化合物。
【背景技术】
[0002] 乳腺癌是乳房的正常细胞由于基因突变、DNA损伤而发生变化，并且进行无序增殖 从而发病的。在女性的癌症中是罹患率最高的，在全世界每年有130万人以上被诊断为乳 腺癌，45万人以上因乳腺癌而死亡（CACancerJClin. 2011,61:69-90)。
[0003] 对于乳腺癌的治疗大致分为手术（外科疗法）、抗癌剂（激素疗法、化学疗法）、放 射线照射（放射线疗法），多数情况下，将这些方法组合进行治疗。从基因图谱分析考虑，乳 腺癌被分类为（1)luminalA(激素受体（雌激素受体（ER)或孕激素受体（PR))阳性、人表 皮生长因子受体-2型（HER2)阴性）；（2)luminalB(激素受体阳性、HER2阳性）；（3)HER2 阳性；以及（4)ER、PR和HER2全为阴性的三阴性这四个亚型。如果是激素受体阳性患者，则 有他莫昔芬、芳香化酶抑制剂等激素疗法；如果是HER2阳性患者，则有曲妥珠单抗、拉帕替 尼等抗HER2疗法，按着这样的方式，正在确立针对各亚型的治疗体系，个体化医疗的概念 正广泛普及（JClinInvest. 2011，121:3797-3803)。另一方面，对于三阴性来说，通常为化 学疗法，但现阶段没有有效的治疗方法。另外，对于激素疗法，从一开始就没有治疗效果的 患者、获得耐受性的案例也并不少见。
[0004] 有报道称，从分子生物学的分析考虑，在乳腺癌的情况下，磷脂酰肌醇-3激 酶（PI3K)通路分子发生高频率的基因变异（BreastCancerRes. 2011，13:224)。 这些基因变异之中，尤其是PIK3CA突变在约25 %的乳腺癌中被确认（ChinJ Cancer. 2012, 31:327-334)。PIK3CA是作为PI3K的催化单元的pilOalpha的基因名，在其 螺旋结构域和激酶结构域中存在高频率发生突变的热点。这些基因突变导致PI3K通路激 活时，称为Akt的丝氨酸/苏氨酸激酶受到磷酸化而被激活。在Akt的下游存在哺乳动物 雷帕霉素革G蛋白（mTOR)。mTOR是被鉴定为雷帕霉素的革E1的丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞增 殖、存活等的调节中担负主要的作用。已知该PI3K/Akt/mT0R通路的激活作为促进癌细胞 增殖的机制而极为重要（Oncologist. 2011，16:404-414)。
[0005] 近年来有报道称，作为2型糖尿病治疗药的首选药而为人所知的二甲 双胍通过将AMP活化蛋白激酶（AMPK)激活从而抑制乳腺癌细胞的增殖（Cancer Res. 2006, 66:10269-10273)。AMPK是高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在各种细 胞中调节能量代谢，在细胞内通过监控AMP/ATP比的变动而作出响应（AnnuRev Biochem. 1998, 67:821-855)。已知利用二甲双胍的AMPK活化基于线粒体复合物I的抑制 作用（DiabetesMetab.2003,29(4Pt2):6S88-94)。由复合物I抑制而导致细胞内ATP水 平下降时，AMP/ATP比上升，AMP变构结合于AMPK，由此激活AMPK。活化的AMPK经由结节硬 化复合物2 (TSC2)的磷酸化而抑制mTOR的信号（GeneCells. 2003,8:65-79)。这被认为是 二甲双胍抑制癌细胞增殖的理由之一（CancerRes2007,67:10804-10812)。由以上认为， 复合物I抑制剂抑制PI3K/Akt/mT0R通路，因此作为该通路活化后的乳腺癌的治疗药有用。
[0006] 作为具有复合物I抑制作用的化合物，已知鱼藤酮（Rotenone)、哒螨 酮（Pyridaben)、番蒸枝内酯（Bullatacin)、杀粉蝶菌素A(PiericidinA)、辣椒素 (Capsaicin)、喹螨醚（Fenazaquin)等不论天然或非天然的大量化合物，此外有报道称例 如下述式（A)的化合物具有复合物I抑制作用，抑制包含乳腺癌细胞在内的各种癌细胞的 增殖（专利文献1)。
[0007]
[0008](式中的符号的含义参见该公报）
[0009] 另外，有报道称，作为具有AMPK活化作用的化合物，例如下述式⑶和（C)的化合 物具有AMPK活化作用，在2型糖尿病、动脉粥样硬化、心血管疾病等代谢性疾病的治疗等中 有用（分别参见专利文献2和专利文献3)。然而，该文献中没有下述本发明的式（I)的化 合物的记载，而且，也没有启示对癌症的治疗等的有用性的具体记载。
[0010]
[0011](式中的符号的含义参见该公报）
[0012] 现有技术文献
[0013] 专利文献
[0014] 专利文献1:国际公开第W002/20008号单行本
[0015] 专利文献2 :国际公开第W02009/132136号单行本
[0016] 专利文献3 :国际公开第W02012/016217号单行本
【发明内容】
[0017] 发明所要解决的问题
[0018] 提供作为药物组合物、例如乳腺癌治疗用药物组合物的有效成分有用的化合物。
[0019] 用于解决问题的手段
[0020] 本发明人对具有复合物I抑制作用和AMPK活化作用的化合物进行了深入研究，结 果发现，本发明的二环式含氮芳香族杂环酰胺化合物具有良好的复合物I抑制作用和AMPK 活化作用，从而完成了本发明。
[0021] S卩，本发明涉及式（1)的化合物或其盐、以及含有式（1)的化合物或其盐、和赋形 剂的药物组合物。
[0022]
[0023] (式中，
[0024]R1为芳基或单环式含氮杂芳基，所述芳基或单环式含氮杂芳基各自可以被选自由 卤素、低级烷基、-〇-低级烷基、卤代低级烷基、-〇-卤代低级烷基、-CN、二甲基氨基和环烷 基构成的组中的基团取代；
[0025]X为CH、N或C;
[0026] i)在X为CH或N的情况下，?|为单键，ii)在X为C的情况下，i|为双键；
[0027]Y为下述的环基，
[0029]其中，
[0030]Y1 为CRN，
[0031]Y2为CR1 或N，
[0032] 但是，Y1和Y2不同时为N，
[0033]Ra、R#PR1相同或不同，为Η或卤素，
[0034] Rb为Η或低级烷基，
[0035]IT为低级烷基，
[0036]Y3为CH或N，
[0037]R$PΙΓ相同或不同，为Η或低级烷基，
[0038] Rf为Η或低级烷基，
[0039]Υ4为 0 或S，
[0040]Υ5为CH或Ν，
[0041]Υ6为CH或Ν，
[0042] Rg为Η或低级烷基；
[0043] R2为Η或低级烷基；并且，
[0044]R3和R4相同或不同，为Η、卤素、低级烷基、-0-低级烷基、卤代低级烷基、-0-卤代 低级烷基、环烷基或-CN，或者R3和R4可以与R3和R4所键合的苯环成为一体而形成2, 2-二 氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯。）
[0045] 需要说明的是，除非另有说明，在本说明书中存在的化学式中的符号也在其它化 学式中使用的情况下，相同的符号表不相同的含义。
[0046]另外，本发明涉及含有式（I)的化合物或其盐的乳腺癌治疗用药物组合物。需要 说明的是，该药物组合物包含含有式（I)的化合物或其盐的乳腺癌治疗剂。
[0047]另外，本发明涉及式（I)的化合物或其盐在制造乳腺癌治疗用药物组合物中的应 用、式（I)的化合物或其盐在乳腺癌治疗中的应用、用于乳腺癌治疗的式（I)的化合物或其 盐、以及包括向对象给用有效量的式（I)的化合物或其盐的乳腺癌治疗方法。需要说明的 是，"对象"是指需要该治疗的人或其它动物，作为某一方式为需要该治疗的人。
[0048] 发明效果
[0049] 本发明人可以确认式（I)的化合物或其盐具有良好的复合物I抑制作用和ΑΜΡΚ 活化作用，因此使用作为ΡΙ3Κ通路活化后的乳腺癌的、包括人PIK3CA突变阳性乳腺癌细胞 株MDA-MB-453细胞在内的几种人PIK3CA突变阳性乳腺癌细胞株，对式（I)的化合物或其 盐的细胞增殖抑制作用和/或抗肿瘤作用进行了研究，结果发现，在其中的几种人PIK3CA 突变阳性乳腺癌细胞株中，其细胞增殖抑制作用和/或抗肿瘤作用弱。因此，本发明人进而 对这些人PIK3CA突变阳性乳腺癌细胞株进行了深入研究，确认在式（I)的化合物或其盐表 现出强的细胞增殖抑制作用和/或强的抗肿瘤作用的人PIK3CA突变阳性乳腺癌细胞株中 MCT4未表达，从而着眼于该点。需要说明的是，MCT4是单羧酸转运蛋白4(monocarboxylate transporter4)的缩写，主要具有将乳酸从细胞内转运至细胞外的作用，在白肌等糖酵解 系统亢进的组织中表达高（JBiolChem. 2006;281:9030-9037)。
[0050] 本发明人为了明确式（I)的化合物或其盐表现出强的细胞增殖抑制作用和/或强 的抗肿瘤活性、与该细胞株中的MCT4的表达之间的关系，对于不具有PIK3CA的突变的人乳 腺癌细胞株，也研究了式（I)的化合物或其盐的细胞增殖抑制作用和/或抗肿瘤作用。其 结果明确了，在即使不具有PIK3CA的突变的人乳腺癌细胞株中，对于MCT4未表达的人乳腺 癌细胞株而言，式（I)的化合物或其盐也表现出对该细胞的强的细胞增殖抑制作用和/或 强的抗肿瘤作用。
[0051]S卩，式⑴的化合物或其盐具有良好的复合物I抑制作用和AMPK活化作用，可以 用作乳腺癌、尤其是MCT4未表达的乳腺癌、特别是MCT4未表达的PIK3CA突变阳性乳腺癌 的治疗剂。
【具体实施方式】
[0052] 以下，详细说明本发明。
[0053] 在本说明书中，"低级烷基"是指直链或支链的碳原子数为1~6(下文中缩写为 C16)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正 己基等。作为一个方式，为Q4烷基，作为另一方式，为甲基或乙基。作为再一方式，为甲基， 作为又一方式，为乙基。
[0054] "卤素"是指？、(：1、8^1。作为一个方式，为？。
[0055] "卤代低级烷基"是指被1个以上的卤素取代的Q6烷基。作为一个方式，为被1~ 5个卤素取代的Q6烷基，作为另一方式，为三氟甲基或二氟甲基。作为再一方式，为三氟甲 基，作为又一方式，为二氟甲基。
[0056] "环烷基"是指C3i。的饱和烃环基，可以具有桥接。例如为环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。作为一个方式，为C3s环烷基，作为另一方式，为C3 6 环烷基，作为再一方式，为环丙基。
[0057] "芳基"是指C614的单环~三环式芳香族烃环基，例如为苯基、萘基，作为另一方 式，为苯基。
[0058] "单环式含氮杂芳基"是指含有1~4个选自0、S和N中的杂原子的五元或六元单 环式芳香族环基之中具有1个以上的N作为环的构成原子的环基团。例如为吡咯基、咪唑 基、吡唑基、鼸唑基、异驩唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、驄二唑基、噻二唑基、四唑基、吡 啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基等，作为一个方式，为吡啶基、吡嗪基、吡唑基 或噻二唑基。作为另一方式，为吡啶基、吡嗪基或吡唑基，作为再一方式，为吡啶基、吡嗪基 或嘧啶基。作为又一方式，为吡啶基。作为再一方式，为吡嗪基。
[0059] 式⑴中的-Y-表示式（Y-1)的基团时的式⑴的化合物或其盐是指式（1-1)的 化合物或其盐。
[0060]
[0061] 式⑴中的-Y-表示式（Y-2)的基团时的式⑴的化合物或其盐是指式（1-2)的 化合物或其盐。
[0062]
[0063]式⑴中的-Y-表示式（Y-3)的基团时的式⑴的化合物或其盐是指式（1-3)的 化合物或其盐。
[0065]式⑴中的-Υ-表示式（Υ-4)的基团时的式⑴的化合物或其盐是指式（1-4)的 化合物或其盐。
[0067]式⑴中的-Υ-表示式（Υ-5)的基团时的式⑴的化合物或其盐是指式（1-5)的 化合物或其盐。
[0069]式⑴中的-Υ-表示式（Υ-6)的基团时的式⑴的化合物或其盐是指式（1-6)的 化合物或其盐。
[0071]式⑴中的-Υ-表示式（Υ-7)的基团时的式⑴的化合物或其盐是指式（1-7)的 化合物或其盐。
[0073]式⑴中的-Y-表示式（Y-8)的基团时的式⑴的化合物或其盐是指式（1-8)的 化合物或其盐。
[0075]式⑴中的-Υ-表示式（Υ-9)的基团时的式⑴的化合物或其盐是指式（1-9)的 化合物或其盐。
[0077]式⑴中的-Υ-表示式（Υ-10)的基团时的式⑴的化合物或其盐是指式（1-10) 的化合物或其盐。
[0079]式⑴中的-Υ-表示式（Υ-11)的基团时的式⑴的化合物或其盐是指式（1-11) 的化合物或其盐。
[0081] 本说明书中，"可以被取代"是指未取代、或者具有1~5个取代基。需要说明的是， 具有多个取代基时，这些取代基可以相同也可以不同。另外，"MCT4未表达的"细胞是指在基 因检测方法（例如FISH(荧光原位杂交法）、PCR(聚合酶链式反应法）等）、信使RNA检测方 法（例如RT-PCR(逆转录酶PCR)、ISH(原位杂交法）等）、蛋白质检测方法（例如IHC(免 疫组化法）、免疫印迹法等）等方法中，MCT4的表达量与试验例6中所用的MDA-MB-453细 胞、BT-474细胞或OCUB-M细胞、或者试验例7中所用的HCC1500细胞、ZR-75-30细胞或HCC2218细胞相同的细胞。
[0082] 式⑴的化合物或其盐的某些方式如下所示。
[0083] (l)R1为苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基的化合物或其盐，所述苯基、吡啶 基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基各自可以被选自由低级烷基和-〇-低级烷基构成的组中的基 团取代。作为另一方式，为R1为苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基的化合物或其盐，所述苯基、 吡啶基、吡嗪基或嘧啶基各自可以被选自由低级烷基和-0-低级烷基构成的组中的基团取 代。作为再一方式，为R1为苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基的化合物或其盐，所述苯基、吡 啶基、吡嗪基或嘧啶基各自可以被选自由甲基、乙基、甲氧基和乙氧基构成的组中的基团取 代。作为又一方式，为R1为吡啶基、吡嗪基或嘧啶基的化合物或其盐，所述吡啶基、吡嗪基 或嘧啶基各自可以被选自由甲基、乙基、甲氧基和乙氧基构成的组中的基团取代。作为再一 方式，为R1为吡啶基的化合物或其盐，所述吡啶基可以被选自由甲基、乙基、甲氧基和乙氧 基构成的组中的基团取代。作为又一方式，为R1为吡嗪基的化合物或其盐，所述吡嗪基可 以被选自由甲基、乙基、甲氧基和乙氧基构成的组中的基团取代。作为再一方式，为R1为吡 啶基或吡嗪基的化合物或其盐，所述吡啶基或吡嗪基各自可以被选自由甲基、乙基、甲氧基 和乙氧基构成的组中的基团取代。作为又一方式，为R1为吡啶基的化合物或其盐，所述吡 啶基被选自由甲基、乙基、甲氧基和乙氧基构成的组中的基团取代。作为再一方式，为R1为 吡嗪基的化合物或其盐，所述吡嗪基被选自由甲基、乙基、甲氧基和乙氧基构成的组中的基 团取代。作为又一方式，为R1为吡啶基或吡嗪基的化合物或其盐，所述吡啶基或吡嗪基各 自被选自由甲基、甲氧基和乙氧基构成的组中的基团取代。作为再一方式，为R1为吡啶基 的化合物或其盐，所述吡啶基被选自由甲基、甲氧基和乙氧基构成的组中的基团取代。作为 又一方式，为R1为吡嗪基的化合物或其盐，所述吡嗪基被选自由甲基、甲氧基和乙氧基构成 的组中的基团取代。
[0084] (2)X为CH或N的化合物或其盐。作为另一方式，为X为CH的化合物或其盐。作 为再一方式，为X为N的化合物或其盐。作为又一方式，为X为C的化合物或其盐。
[0085] (3)Y为（Y-l)、（Y-2)、（Y-3)、（Y-4)、（Y-5)、（Y-6)、（Y-7)或（Y-10)的化合物或 其盐。作为另一方式，为Υ为（Y-l)、（Υ-2)、（Υ-3)、（Υ-4)或（Υ-7)的化合物或其盐。作为 再一方式，为Υ为（Y-l)、（Y-3)、（Υ-4)或（Υ-7)的化合物或其盐。作为又一方式，为Υ为 (Υ-1)、（Υ-3)或（Υ-4)的化合物或其盐。作为再一方式，为Υ为（Υ-1)的化合物或其盐。作 为又一方式，为Υ为（Υ-3)的化合物或其盐。作为再一方式，为Υ为（Υ-4)的化合物或其盐。 作为又一方式，为Υ为（Υ-7)的化合物或其盐。作为上述以外的式（I)的化合物或其盐的 方式，还可以举出下述（a)~（i)中任一种的化合物或其盐。
[0086] (a)Y为以下基团的化合物或其盐，
[0088] (b)上述（a)中，R%H或甲基、R。为甲基、Rd为甲基、Rf为甲基的化合物或其盐。
[0089](c)Y为（Y-1-A)、（Y-2)、（Y-3-B)、（Y-4)或（Y-7-B)的化合物或其盐。
[0090] ⑷上述（c)中，Rb*H或甲基、R。为甲基、Rd为甲基、Rf为甲基的化合物或其盐。
[0091] (e)上述（c)中，Rb为H、R。为甲基、Rd为甲基、Rf为甲基的化合物或其盐。
[0092] (f)上述（c)中，Rb为甲基、R。为甲基、Rd为甲基、Rf为甲基的化合物或其盐。
[0093](g)Y为（Y-1-A)、（Y-3-B)、（Y-4)或（Y-7-B)的化合物或其盐。
[0094] (h)上述（g)中，Rb*H或甲基、Rd为甲基、Rf为甲基的化合物或其盐。
[0095] ⑴上述（g)中，Rb为H、Rd为甲基、Rf为甲基的化合物或其盐。
[0096] (j)上述（g)中，Rb为甲基、Rd为甲基、Rf为甲基的化合物或其盐。
[0097] (k)Y为（Y-1-A)、（Y-3-B)或（Y-4)的化合物或其盐。
[0098] (1)上述（k)中，Rb*H或甲基、Rd为甲基、Rf为甲基的化合物或其盐。
[0099] (m)上述（k)中，Rb为H、Rd为甲基、Rf为甲基的化合物或其盐。
[0100] (Π)上述（k)中，Rb为甲基、Rd为甲基、Rf为甲基的化合物或其盐。
[0101] (〇)Y为（Y-1-A)的化合物或其盐。
[0102] (ρ)上述（〇)中，#为Η或甲基的化合物或其盐。
[0103] (q)上述（〇)中，#为Η的化合物或其盐。
[0104] (r)上述（〇)中，Rb为甲基的化合物或其盐。
[0105] (s)Y为（Y-3-B)的化合物或其盐。
[0106] (t)上述（s)中，Rd为甲基的化合物或其盐。
[0107] (u)Y为（Y-4)的化合物或其盐。
[0108] (V)上述（u)中，Rf为甲基的化合物或其盐。
[0109] (w)Y为（Y-7-B)的化合物或其盐。
[0110] (4)R2为Η的化合物或其盐。
[0111] (5)R3为Η或卤素的化合物或其盐。作为另一方式，为R3为Η的化合物或其盐。作 为再一方式，为R3为卤素的化合物或其盐。作为又一方式，为R3为Η或F的化合物或其盐。 作为再一方式，为R3为F的化合物或其盐。作为又一方式，为R3为Η或2-F的化合物或其 盐（需要说明的是，R3为2-F的化合物是指在R3所键合的苯基的2位上具有F的化合物）。 作为再一方式，为R3为2-F的化合物或其盐。
[0112] (6)R4为卤代低级烷基、-0-低级烷基或-CN的化合物或其盐。作为另一方式，为 R4为卤代低级烷基的化合物或其盐。作为再一方式，为R4为-〇-低级烷基的化合物或其盐。 作为又一方式，为R4为-CN的化合物或其盐。作为再一方式，为R4为三氟甲基、二氟甲基、 甲氧基或-CN的化合物或其盐。作为又一方式，为R4为三氟甲基、甲氧基或-CN的化合物 或其盐。作为再一方式，为R4为三氟甲基或-CN的化合物或其盐。作为又一方式，为R4为 三氟甲基的化合物或其盐。作为再一方式，为R4为4-三氟甲基、4-甲氧基或4-CN的化合 物或其盐。作为又一方式，为R4为4-三氟甲基或4-CN的化合物或其盐。作为再一方式， 为R4为4-CN的化合物或其盐。作为又一方式，为R4为4-三氟甲基的化合物或其盐。
[0113] (7)R3为Η或卤素且R4为卤代低级烷基、-0-低级烷基或-CN，或者R3和R4与R3和 R4所键合的苯环成为一体而形成2, 2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯的化合物或其盐。作 为另一方式，为R3为Η或F且R4为三氟甲基、甲氧基或-CN，或者R3和R4与R3和R4所键合 的苯环成为一体而形成2, 2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯的化合物或其盐。作为再一方 式，为R3为Η或2-F且R4为4-三氟甲基、4-甲氧基或4-CN，或者R3和R4与R3和R4所键 合的苯环成为一体而形成2, 2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯的化合物或其盐。作为又一 方式，为R3为Η或2-F且R4为4-三氟甲基或4-CN的化合物或其盐。作为再一方式，为R3 为Η或2-F且R4为4-三氟甲基的化合物或其盐。作为又一方式，为R3为Η且R4为4-三 氟甲基或4-CN的化合物或其盐。作为再一方式，为R3为Η且R4为4-三氟甲基的化合物或 其盐。作为又一方式，为R3为Η且R4为4-CN的化合物或其盐。
[0114] (8)上述⑴~（7)记载的各基团的任一方式之中不矛盾的任意二个以上的组合 的化合物或其盐。
[0115] 作为上述⑶所述的组合，具体来说，可以举出例如以下的方式。
[0116] (9)R2为Η且X为CH的化合物或其盐。
[0117] (10)Υ为（Y-l)、（Υ-2)、（Υ-3)、（Υ-4)、（Υ-5)、（Υ-6)、（Υ-7)或（Υ-10)的（9)所述 的化合物或其盐。
[0118] (11)Υ为（Υ-1-Α)、（Υ-2)、（Υ-3-Α)、（Υ-3-Β)、（Υ-4)、（Υ-5)、（Υ-6-Α)、（Υ-7-Α)、 (Υ-7-Β)或（Υ-10)的（9)所述的化合物或其盐。
[0119] (12)Rb为Η或甲基、ΙΓ为甲基、…为甲基、"为甲基的（11)所述的化合物或其盐。
[0120] (13)R3为Η或卤素且R4为卤代低级烷基、-0-低级烷基或-CN，或者R3和R4与R3 和R4所键合的苯环成为一体而形成2, 2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯的（12)所述的化 合物或其盐。
[0121] (H)R1为苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基的（13)所述的化合物或其盐，所 述苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基各自可以被选自由低级烷基和-0-低级烷基构成 的