一种含碘多糖及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于高分子材料及CT造影剂领域，具体地，涉及到一种含碘多糖及其合成 方法，及其在制备纳米CT造影剂中的应用。
【背景技术】
[0002] X射线断层扫描（CT)是目前临床上应用最广泛的无创检查方法之一，其应用范围 广泛、效率高、速度快、费用相对较低，可以提供高精度无重叠的三维组织密度图像；另外， 近些年来一些联合诊断方法的出现（PET/CT，SPECT/CT)使得CT技术有了更广阔的应用/升 级空间。然而，人体软组织的密度相近，有着相近的X射线吸收系数；对于某些软组织检查， 必须使用CT造影剂来提高组织间的对比效果。目前，临床使用最广泛的是含有碘的小分子 造影剂。一些造影剂，例如泛影酸?，是含有三碘苯的离子型苯甲酸类化合物，注射到体内后 会产生很高的渗透压，并且产生严重副作用的概率较高，甚至可能造成不良反应甚至休克、 死亡；一些改进后的小分子造影剂，例如优维显（Ultravist) ?、欧乃派克（Omnipaque) ?， 通过将离子型化合物改变为非离子型，或者将小分子偶联成二聚体，可降低毒性，减少渗透 压，提高病人耐受性。但是，此类小分子CT造影剂因为分子量低，在体内循环时会迅速被肾 清除排除体外，从而导致可显影时间短，间隔检查需时要需要重复注射；此外小分子含碘造 影剂会在血管内和血管外组织都有分布，没有组织选择性，导致CT造影精度变差。
[0003] 含碘的纳米化的粒子CT造影剂大多以胶束、纳米粒子或者纳米乳的形式存在，尺 寸在20-200纳米之间，在血液中不会被肾清除，在体内分布有特异性，可以用于血池造影 和肝、脾、淋巴造影。商品化的纳米粒子造影剂如FenestraLC?和FenestraVC?，是用高 分子表面活性剂包裹的液态含碘三甘油酯乳液，FenestraLC?可以作为肝癌被动靶向造 影剂，FenestraVC?可以作为长循环造影剂。专利US20050036946A1公开了一种使用常 见的生物医用材料PEG、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0、两亲性可降解聚酯分子等在链端基修饰三碘苯甲酰 基的方法，其在水溶液自组装可以形成的含碘纳米粒子，但是其理论最高碘含量低；专利 US8258190B2将含碘小分子包载于纳米粒子中作为CT造影剂，其方法简便，但是理论碘含 量低，且存在含碘小分子泄漏的缺点。可查阅的文献中有报道由三碘苯甲酸甲基丙烯酸羟 乙基酯与其他单体通过乳液共聚合形成的含碘微球或者纳米粒子作为CT造影剂，其反应 可控，制备的纳米粒子尺寸均一，但是此类材料不可生物降解；也有使用磷脂、两亲性聚合 物和人工合成的碘油制备的含碘纳米乳作为CT造影剂，其碘含量很高，但是此类乳液的稳 定性不足。通过含碘基团取代的天然多糖自组装制备含碘纳米粒子CT造影剂仅有一例报 道（万如（29)，5667)，该文献在醋酸纤维素侧链接枝2, 3, 5-三碘苯甲 酰基，通过在吐温80水溶液中沉淀的方法制备含碘纳米粒子CT造影剂；该方法中多糖主链 是疏水性的，接枝疏水性的2, 3, 5-三碘苯甲酰基后无法在水溶液中自组装成纳米粒子，只 能在表面活性剂的帮助下形成纳米粒子；此外，此方法得到的2, 3, 5-三碘苯甲酰基醋酸纤 维素的碘含量较低，制备的纳米粒子稳定性差，实际应用价值低。因此，亟需制备一种含碘 量高、稳定性好的纳米粒子CT造影剂。
【发明内容】
[0004] 本发明针对现有技术的不足，提供了一种含碘多糖。本发明的含碘多糖具有较高 的碘含量，细胞毒性大大降低，而且不存在由扩散导致的小分子泄露问题。
[0005] 本发明的另一目的在于提供上述含碘多糖的合成方法。
[0006] 本发明的另一目的在于提供上述含碘多糖在制备含碘纳米粒子CT造影剂中的应 用。
[0007] 本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的。
[0008] -种含碘多糖，其分子结构以亲水性的天然多糖为骨架，结构通式如下所示：
其中，R独自选自氢或衍生化的三碘苯甲酰基，且R不全为氢；衍生化的三碘苯甲酰基 (TIB)的结构式为：
其中，R'基选自氢（-H)、甲基（_CH3)、甲氨基（_NHCH3)、乙酰氨基（_NHC0CH3)、N' -甲 基氨甲酰基（-C0NHCH3)、甲氧基乙酰氨基（-NHC0CH20CH3)、N-甲基乙酰氨基（-N(CH3)C0CH3) 或烷基（_(CH2)nCH3)中的一种或两种。其中R'为两个氢时为最常见的情况，结构最为简 单，此时衍生化的三碘苯甲酰基中碘的质量分数最高；当R'为氢和其他取代基或者为其他 取代基中的一种或两种时，因为取代基的分子量和三基苯甲酰基的分子量相比较小，所以 此时衍生化基团仍然具有较高的碘含量，具有此三碘苯甲酰基的结构的含碘多糖也仍然具 有可观的碘含量；而且所有可能的R'基团化学性质都很稳定，可以使用本发明所述的所有 合成方案来制备。
[0009] 其中长链分子为天然多糖的示意图，糖环之间通过糖苷键链接，不同的天然多糖 会有不同的化学结构、构象的糖环单元仍，不同糖环间的连接方式（α-1，4糖苷键， α-1，6糖苷键，α-2, 6糖苷键，β_(1，3)糖苷键）和不同支化方式。
[0010] 本发明中所述的天然多糖来源广泛，生物相容性好，可以在体内降解，而且多糖分 子上的单位质量官能团数量多，每个糖环单元含有三个羟基可以用来接枝含碘基团，保证 了最终含碘多糖也具有较高的碘含量。
[0011] 本发明中的含碘多糖，其特点是在高接枝度（DS=160~300每100个糖环单元)时具 有极高的碘含量，但是是疏水性分子；在中低接枝度（DS=20~150)时是两亲性分子，有较高 的碘含量，可以在水溶液中自组装成稳定的含碘纳米粒子，并且在很高浓度下依然稳定；较 低接枝度的含碘多糖可溶于水（DS=1~19 )。
[0012] 优选地，所述天然多糖为葡聚糖、普兰多糖、淀粉、壳聚糖或裂褶菌素。
[0013] 优选地，所述衍生化的三碘苯甲酰基为2, 3, 5-三碘苯甲酰基、4-甲基-6-乙酰氨 基-2, 3, 5-三碘苯甲酰基、4-甲氨基-6-甲氧基乙酰氨基-2, 3, 5-三碘苯甲酰基、2, 4, 6-三 碘苯甲酰基、3, 5-二甲氨基-2, 4, 6-三碘苯甲酰基、3-(N' -甲基氨甲酰基）-5-(N-甲基乙 酰氨基）-2, 4, 6-三碘苯甲酰基或3-甲基-5-烷基-2, 4, 6-三碘苯甲酰基。上述结构的 衍生化的三碘苯甲酰基均可通过现有通用的化学合成方法制备得到。更优选地，所述衍生 化的三碘苯甲酰基为2, 3, 5-三碘苯甲酰基或2, 4, 6-三碘苯甲酰基。上述两种衍生化的三 碘苯甲酰基的结构简单，原料成本低。
[0014] 优选地，所述多糖分子上衍生化的三碘苯甲酰基的接枝度为8~300,上述接枝度 按每100个糖环单元计。更优选地，所述多糖分子上衍生化的三碘苯甲酰基的接枝度为 20~150 (按每100个糖环单元计)，在此接枝度范围内的含碘多糖不仅具有较高的碘含量， 而且可以在水溶液中自组装成纳米粒子。
[0015] -种所述含碘多糖的合成方法，采用酰氯酯化法，具体为：将所述天然多糖在氮气 保护条件下加热到90°C，使其完全溶解于溶剂中，冷却，室温下加入衍生化的三碘苯甲酰氯 和缚酸剂，反应一段时间后，纯化得到含碘多糖；所述衍生化的三碘苯甲酰氯的用量为天然 多糖糖环单元(AGU)摩尔量的0. 1~4倍。
[0016] 上述衍生化的三碘苯甲酰氯（TIBC)的结构式为：
其中，R'独自选自氢（-H)、甲基（_CH3)、甲氨基（_NHCH3)、乙酰氨基（-NHC0CH3)、N'_甲 基氨甲酰基（-C0NHCH3)、甲氧基乙酰氨基（-NHC0CH20CH3)、N-甲基乙酰氨基（-N(CH3)C0CH3) 或烷基（_(CH2)nCH3)中的一种或两种。
[0017] 优选地，所述衍生化的三碘苯甲酰氯为2, 3, 5-三碘苯甲酰氯、2, 4, 6-三碘苯甲酰 〇
[0018] 采用酰氯酯化法，优选地，所述天然多糖为葡聚糖、普兰多糖或淀粉。
[0019] 采用酰氯酯化法，优选地，所述衍生化的三碘苯甲酰氯的用量为天然多糖糖环单 元（AGU)摩尔量的0. 25~2倍，在