3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成 方法。
【背景技术】
[0002] 氟取代的氮杂环丁烷由于其独特的理化性质和体内代谢特点在药物研发领域有 广泛的应用，如二肽基肽酶IV抑制剂，大麻素受体调节剂等结构中都含有氟取代的氮杂环 丁烷片断。这些活性化合物的合成主要通过不同的取代基与3-氟取代的氮杂环丁烷连接， 因此，3-氟代-氮杂环丁烷衍生物将是一种具有很大市场潜力的药物中间体。
[0003] 对于3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成，专利ZL 201210236105. 8文献报道的路 线如下：
[0005] 试剂和收率：（a) (Boc)2O, NaHCO3, EA，水，收率：75· 5 % ;(b)NFSI，THF， LiHMDS，-78°C，收率：68. 4%。
[0006] 该报道的方法存在以下不足：总收率比较低，51. 6%，第二步使用NFSI上氟需要 在-78°C下反应，对设备要求较高；原材料的制备需3步反应，且第三步需要使用高压氢化， 大规模制备的风险较大。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的 合成方法，该方法反应条件比较温和、操作简单、每步反应产率都比较高，总收率可达85%。
[0008] 本发明的制备方法以化合物I为原料，先与三甲基氰硅烷反应得到化合物II，再 依次经氯化亚砜酯化、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯N-保护、二乙胺基三氟化硫氟代，得 到化合物VI。
[0009] 具体制备方法如下：
[0010]
[0011] 其中R为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
[0012] 本发明还公开了另外一种制备方法，以化合物I为原料，先与三甲基氰硅烷反应 得到化合物II，再依次经相转移催化剂或酸水解、二乙胺基三氟化硫氟代、氯化亚砜酯化、 二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯N-保护，得到化合物VI。
[0013] 具体制备方法如下：
[0015] 其中R为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
[0016] 上述方法中，各步骤优选的条件如下：
[0017] 在化合物I制备化合物II步骤中，化合物I与三甲基氰硅烷的摩尔比为 1.0 : 1.0~1.0 : 1.5;反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、2-甲基四氢呋喃、乙 二醇二甲醚或甲缩醛中的一种；反应温度为20~IKTC。
[0018] 在化合物II制备化合物III步骤中，化合物II与氯化亚砜的摩尔比为1. 0 : 1. 0~ 1.0 : 3.0;反应溶剂为甲醇；反应温度为30~65°C。
[0019] 在化合物III制备化合物IV步骤中，碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或者三乙胺中的 一种；化合物III、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯、碱的摩尔比为1.0 : 0.95~1.05 : 1.0~ 4. O ;反应溶剂为乙酸乙酯/水、二氯甲烷/水、四氢呋喃/水、甲醇或乙醇中的一种；反应温 度为O~40 °C。
[0020] 在化合物IV制备化合物VI步骤中，化合物IV与二乙胺基三氟化硫的摩尔比为 1.0 : 1.0~1.0 : 2.0;反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种；反应温度 为-70 ~20°C。
[0021 ] 在化合物II制备化合物VE步骤中，相转移催化剂为四乙基氟化铵三水合物或四 丁基氟化铵三水合物；酸为稀盐酸或稀硫酸；化合物II与相转移催化剂或酸的摩尔比为 1.0 : 1.0~3.0;反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二 甲醚或甲缩醛中的一种；反应温度为〇~40°C。
[0022] 在化合物VE制备化合物VID步骤中，化合物VE与二乙胺基三氟化硫的摩尔比为 1.0 : 1.0~2.0;反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种；反应温度为-70~ 20。。。
[0023] 在化合物VID制备化合物IX步骤中，化合物VID与氯化亚砜的摩尔比为1.0 : 1.0~ 3. 0 ;反应溶剂为甲醇；反应温度为30~65°C。
[0024] 在化合物IX制备化合物VI步骤中，碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或者三乙胺中的 一种；化合物IX、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯、碱的摩尔比为1.0 : 0.95~1.05 : 1.0~ 4. 0 ;反应溶剂为乙酸乙酯/水、二氯甲烷/水、四氢呋喃/水、甲醇或乙醇中的一种；反应温 度为0~40°C。
[0025] 本发明的合成方法反应条件比较温和、操作简单、每步反应产率都比较高，总收率 可达85%。
【具体实施方式】
[0026] 实施例1
[0027] 化合物II的合成：
[0029] 250mL 四口瓶中加入原料 I (17. lg，0. lmol，LOeq.)、THF(IOOmL)和三甲基氰硅 烷（10. 4g，0. 105mol，1.05eq.)，升温至65°C反应5h，TLC显示反应完全。浓缩得类白色 固体 27. 0g，理论 27. 0g，收率：100 %。1H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) 4. 41-4. 33 (d, J = 9. 8Hz, 2H)，4· 10-3. 99 (d, J = 9. 8Hz, 2H)，I. 52-1. 39 (s, 9H)，0· 32-0. 22 (s, 9H)。
[0030] 化合物III的合成：
[0031]
[0032] 250mL 四口瓶中加入中间体 II (27. 0g，0· lmol，1.0 eq.)、甲醇（IOOmL)，滴加 氯化亚砜（11.9g，0. lmol，1.0eq. )，65°C回流3h，LC-MS显示反应完全。浓缩得类白 色固体16. 8g，理论16. 76g，收率：100 %。直接投入下一步反应。1H-NMR(400MHz，D2O) δ (ppm) 4. 55-4. 41 (d，J = 12. 5Hz，2H)，4. 21-4. 05 (d，J = 12. 5Hz，2H)，3. 90-3. 78 (s，3H)。
[0033] 化合物IV的合成：
[0035] 250mL 四 口并瓦中加入中间体 III (16. 8g，0. lmol，1.0 eq.)、H20(80mL)、碳酸 氢钠（21. 0g，0. 25mol，2. 5eq.)，放气，再加入 EA(40mL)和二碳酸二叔丁酯（21. 8g， 0. lmol，1.0eq. )，10°C搅拌14h。分液，水相用EA萃取（40mLX2)，无水硫酸钠干燥，过 滤，浓缩，制砂，柱层析（EA:PE= 1:3)得无色油状物20. lg，理论23. lg，收率：87.0 %。 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) 4. 31-4. 24 (d，J = 10. 0Hz，2H)，4. 06-4. 00 (d，J = 10. 0Hz，2 Η)，3· 94-3. 89 (s，3H)，3· 72-3. 68 (s，1H)，I. 49-1. 46 (s，9H)。
[0036] 化合物VI的合成：
[0038] 5L 四口瓶中加入中间体IV (387g，1.674mol，1.0eq·)、DCM(3L)，-40°C滴加二乙 胺基三氟化硫（378g，2. 343mol，1.4eq.)，加完自然升至10°C搅拌18h。TLC监控反应完 毕。反应液倒入碳酸氢钠饱和水溶液（2L)中，放气，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩， 制砂，柱层析（EA:PE = 1:10~1:3)得黄色液体288. 9g，理论390. 33g，收率：74. O %。 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) 4. 50-4. 30 (m，2H)，4. 27-4. 09 (m，2H)，3. 93-3. 85 (s，3H)，L 5 2-1. 43(s，9H) 〇 [0039] 化合物IV的合成：
[0041] 250mL 四 口并瓦中加入中间体 III (16. 8g，0. lmol，1.0 eq.)、H20(80mL)、碳酸氢 钠（21.(^，0.25111〇1，2.569.)，放气，再向其中滴加氯甲酸苄酯（17.18,0.1111〇1，1.069·) 的EA(40mL)溶液，10 °C搅拌14h。分液，水相EA萃取（40mLX2)，无水硫酸钠干燥，过 滤，浓缩，制砂，柱层析（EA:PE= 1:3)得无色油状物22. 8g，理论26. 5g，收率：86.0 %。 1H-匪R (400MHz，CDCl3) δ (ppm) 7. 46-7. 31 (m，5H)，5. 20-5. 09 (s，2H)，4. 45-4. 28 (d，J = 9. 6Hz，2H)，4. 16-4. 07 (d，J = 9. 6Hz，2H)，3. 95-3. 86 (s，3H)，3. 78-3. 67 (s，1H)。
[0042] 化合物VI的合成：
[0044] 250mL 四口瓶中加入中间体IV (13. 8g，0. 052mol，1.0 eq.)、DCM(IOOmL)，-40°C滴 加二乙胺基三氟化硫（11. 7g，0. 073mol，I. 4eq.)，加完自然升至10°C搅拌18h。TLC监控反 应完毕。反应液倒入碳酸氢钠饱和水溶液（IOOmL)中，放气，分液，无水硫酸钠干燥，过滤， 浓缩，制砂，柱层析（EA:PE = 1:10~1:3)得黄色液体10. 0g，理论13. 9g，收率：72. 0%。 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm)