Hz^DCI3) δ (ppm) 7. 46-7.31( m, 5H), 5. 20-5. 09 (s, 2H), 4. 45-4. 28 (d, J = 9. 6Hz, 2H), 4. 16-4. 07 (d, J = 9. 6Hz, 2H), 3. 95 -3· 86 (s, 3H)，3· 78-3. 67 (s, 1H)。
[0115] 化合物VI的合成：
[0117] 2501^四口瓶中加入中间体1￥(13.88,0.052111〇1，1.069.)、氯仿（1001^)，-20°(：滴 加二乙胺基三氟化硫（16. 8g，0. 104mol，2. Oeq.)，加完自然升至20°C搅拌18h。TLC监控 反应完毕。反应液倒入碳酸氢钠饱和水溶液（IOOmL)中，放气，分液，分液，无水硫酸钠干 燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析（EA:PE = 1:10~1:3)得黄色液体11. 5g，理论13. 9g，收率： 83. 0 %。1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 46-7. 31 (m，5H)，5. 18-5. 08 (s，2H)，4. 41-4. 25 (m ，2H)，4· 25-4. 09 (m，2H)，3· 72-3. 64 (s，3H)。
[0118] 实施例6
[0119] 化合物VE的合成：
[0120]
[0121] 21^四口瓶中，加入中间体11(27.(^，0.1111〇1，1.069.)，再加入乙酸乙酯（2001^) 溶解，加入〇. 5N稀盐酸水溶液（600mL，0. 3mol，3. Oeq.)，0 °C保温反应lh，TLC检测反 应完全。分液，水层用EA(100mL、50mL)分别萃取一次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液 (IOOmLX 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状物20. 0g，冷却后变为白色固体，理 论产量：19. 8g，粗品收率：100 %。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 5. 36 (brs, 1H)，4. 38 (d，J =9. 64Hz，2H)，3· 79 (d，J = 9. 64Hz，2H)，I. 47 (s，9H)。
[0122] 化合物VDI的合成：
[0124] 500mL 单口瓶中，加入中间体 W (19.8g，0. lmol，L0eq·)，用氯仿（200mL)溶解 后，-20°C以下滴加二乙胺基三氟化硫（32. 2g，0. 2mol，2. Oeq.)，约15min滴完后保持20°C 反应15h，TLC检测反应完全。将反应液搅拌下倒入200mL冰水混合物中，静置分液，水层 用DCM(IOOmLXl)萃取，合并有机层，再用IOOmL水、IOOmL饱和碳酸氢钠、IOOmL饱和氯化 钠分别洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到浅褐色油状物23. 4g，制砂柱层析 (PE~PE = EA= 10:1)得到浅黄色液体15. 2g，静置后固化，理论产量：20. 0g，收率：76. 0%。 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) 4. 43-4. 50 (m，2H)，4. 29-4. 37 (m，2H)，L 48 (s，9H)。
[0125] 化合物IX的合成：
[0127] 500mL 四 口瓶中，加入中间体W (15.2g，0.076mol，1.0eq·)的甲醇（150mL)溶 液，滴加氯化亚砜（27. lg，0. 228mol，3. Oeq.)，滴完后30 °C反应5h，LC-MS检测反应完 全，旋蒸除去甲醇得到褐色油状物15. 3g，理论12. 9g，粗品收率：100%，直接投下一步。 1H-NmrGOOMHz, D2O) δ (ppm) 4. 68-4. 49 (m，2H)，4. 48-4. 32 (m，2H)，3. 87-3. 75 (s，3H)。
[0128] 化合物VI的合成：
[0130] 将中间体IX的粗品（15. 3g，0· 076mol，1.0 eq.)加入反应瓶中，再加入甲醇 (150mL)，和三乙胺（30. 8g，0. 304mol，4. Oeq.)，保持温度不超过0°C。加完后，一次性加入 二碳酸二叔丁酯（17. 4g，0. 0798mol，I. 05eq.)，40°C搅拌15h，TLC显示反应完全。浓缩反应 液后加入水（IOOmL)和EA (IOOmL)，静置分液，水层用EA提取（50mLX 1)，合并EA层，饱和 氯化钠水溶液洗涤（IOOmLX 1)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色液体16. 3g，理论产量： 17. 7g，两步收率：92. 0 %。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 4. 50-4. 30 (m, 2H)，4. 27-4. 09 (m， 2H)，3· 93-3. 85 (s，3H)，I. 52-1. 43 (s，9H)。
[0131] 化合物VI的合成：
[0133] 将中间体IX的粗品（15.3g，0.076mol，L0eq.)加入反应瓶中，再加入乙醇 (150mL)，和三乙胺（30. 8g，0. 304mol，4. Oeq.)，保持温度不超过0°C。加完后，加入氯甲酸 苄酯（13. 6g，0. 0798mol，I. 05eq.)，40°C搅拌15h，TLC显示反应完全。浓缩反应液后加入 水（IOOmL)和EA (IOOmL)，静置分液，水层用EA提取（50mLX 1)，合并EA层，饱和氯化钠水 溶液洗涤（IOOmLX 1)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色液体18. 9g，理论产量：20. 3g，两 步收率：93.0%。1H-NmrgooMHz1CDCI3) δ (ppm) 7. 46-7. 31 (m，5H) ,5.18-5. 08 (s，2H)，4. 41 -4· 25 (m，2H)，4· 25-4. 09 (m，2H)，3· 72-3. 64 (s，3H)。
【主权项】
1. 一种3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，包括：其中R为叔丁氧羰基或苄氧羰基。2. -种3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，包括：其中R为叔丁氧羰基或苄氧羰基。3. 根据权利要求1或权利要求2所述的3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法， 其特征在于：在化合物I制备化合物II步骤中，化合物I与三甲基氰硅烷的摩尔比为 1.0 : 1.0~1.0 : 1.5;反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、2-甲基四氢呋喃、乙 二醇二甲醚或甲缩醛中的一种；反应温度为20~110 °C。4. 根据权利要求1所述的3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，其特征在于：在化 合物II制备化合物III步骤中，化合物II与氯化亚砜的摩尔比为1.0 : 1.0~1.0 : 3.0;反 应溶剂为甲醇；反应温度为30~65°C。5. 根据权利要求1所述的3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，其特征在于：在化 合物III制备化合物IV步骤中，碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或者三乙胺中的一种；化合物 III、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯、碱的摩尔比为1.0 : 0.95~1.05 : 1.0~4.0;反应 溶剂为乙酸乙酯/水、二氯甲烷/水、四氢呋喃/水、甲醇或乙醇中的一种；反应温度为0~ 40Γ〇6. 根据权利要求1所述的3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，其特征在于：在 化合物IV制备化合物VI步骤中，化合物IV与二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1. 0 : 1. 0~ 1.0 : 2.0;反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种；反应温度为-70~20°C。7. 根据权利要求2所述的3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，其特征在于：在化 合物II制备化合物W步骤中，相转移催化剂为四乙基氟化铵三水合物或四丁基氟化铵三水 合物；酸为稀盐酸或稀硫酸；化合物II与相转移催化剂或酸的摩尔比为1. 〇 : 1. 〇~3.0; 反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或甲缩醛中的 一种；反应温度为0~40 °C。8. 根据权利要求2所述的3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，其特征在于：在化 合物W制备化合物W步骤中，化合物W与二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1.0 : 1.0~2.0; 反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种；反应温度为-70~20°C。9. 根据权利要求2所述的3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，其特征在于：在化 合物W制备化合物IX步骤中，化合物W与氯化亚砜的摩尔比为1. 0 : 1. 0~3. 0 ;反应溶剂 为甲醇；反应温度为30~65°C。10. 根据权利要求2所述的3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，其特征在于：在 化合物IX制备化合物VI步骤中，碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或者三乙胺中的一种；化合 物IX、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯、碱的摩尔比为1.0 : 0.95~1.05 : 1.0~4.0;反应 溶剂为乙酸乙酯/水、二氯甲烷/水、四氢呋喃/水、甲醇或乙醇中的一种；反应温度为0~ 4(TC〇
【专利摘要】本发明提供了一种3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法，该方法以化合物Ⅰ为原料，与三甲基氰硅烷反应得到化合物Ⅱ后，经酯化、N-保护和氟代反应得到化合物Ⅵ或者经水解、氟代、酯化和N-保护得到化合物Ⅵ。本发明的合成方法反应条件比较温和、操作简单、每步反应产率都比较高，总收率可达85%。
【IPC分类】C07D205/04
【公开号】CN105384673
【申请号】CN201510756697
【发明人】张雷亮, 李磊, 方锐, 刘贵华, 杨民民
【申请人】南京富润凯德生物医药有限公司
【公开日】2016年3月9日
【申请日】2015年11月9日