降糖活性化合物及其医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有GPR40受体激动剂活性的降糖化合物及其药学上可接受的盐，含 有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制 备糖尿病治疗药物的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是威胁人类生命健康的重大疾病。2型糖尿病治疗药物主要有：胰岛素及 其类似物、磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、葡萄糖苷酶抑制剂等。但是该类药物长期使用 能够导致体重增加、低血糖等副反应，而且其对糖尿病的发生、发展过程没有作用。临床急 需作用机制新颖的2型糖尿病治疗药物以减缓或逆转β细胞功能减弱、避免体重增加和低 血糖的副作用。
[0003]游离脂肪酸受体（Freefattyacidreceptors1，FFR1)是一种G蛋白偶联受体， 又称为G蛋白偶联受体40 (GPR40)。GPR40激动剂能够葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素的 释放，因此在治疗2型糖尿病的同时，不会产生低血糖的副作用。
[0004] 中国发明专利CN102040516A公开了具有降脂活性的下式所示的化合物：
[0005]
[0006] 其中，&、R2、R3为氢原子、C「C3烷基、或以下式所示的取代基：
[0007]
[0008] 其中，R为氢原子或烷基。
[0009] 中国发明专利CN102040517A公开了具有降脂活性的下式所示的化合物：
[0010]
[0011] 其中，Ri、R2、R3为氢原子、C「C3烷基、或以下式所示的取代基：
[0012]
[0013] 其中R为氢原子或烷基；R4和R5为氢原子或甲基，η为1-3的整数。
[0014] 中国发明专利CN101199504Α公开了下式所示的蔵氧代酸酯在制备降脂药物中 的用途：
[0015]
[0016] 其中，札为H、CH2C00R4、C(CH3) 2C00R4,R2 为札或葡萄糖基，R3 为H、CH2C00R4、 c(ch3)2coor4，，其中r4为CfQ的直链或支链烷基。
[0017] 中国发明专利CN1546455A公开了下式所示的改善或治疗血栓疾病的白藜芦醇 的氧代酸类衍生物：
[0018]
[0019] 其中，A、B、C为糖基、氢或如下结构的基团：
[0020]
[0021] 其中，R为氢、金属离子、铵根离子、取代或未取代饱和脂肪烃基。
[0022] 中国发明专利CN101139267A公开了下式所示的治疗神经退行性疾病的白藜芦 醇衍生物、类似物：
[0023]
[0024] 其中，&和R2为H、甲基、乙基或丙基、CH2C00H、CH2C00R，Ar为各种取代的苯基、芳 杂基。
[0025] 中国发明专利CN101139292A公开了下式所示的抗肿瘤活性的化合物：
[0026]
[0027] 其中，&、R2、R3为Η原子或Ci-Ci。的烷氧基，R为如下的基团：
[0028]
[0029] 上述公开的化合物均为白藜芦醇衍生物或类似物，本发明的完成人在研究上述白 藜芦醇衍生物或类似物时，意外地发现了一类新的白藜芦醇衍生物，具有GPR40激动活性， 能够降低餐后血糖水平。
【发明内容】
[0030] 本发明提供式I所示的化合物：
[0031]
[0032] 式I中，&、1?2、1?3各自独立地为氢原子的烷基，或式L-1或L-2所示的取代 基：
[0033]
[0034] 式L-1中，R为氢原子、C「C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基，m为3-15的整数 (例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14);式L-2中，R为氢原子、CfC5的取代或未取代的饱 和脂肪烃基，R4、R5各自独立地为H、Q-C；的取代或未取代的饱和脂肪烃基，R4、R5相同或不 同，但是R4、R5不能同时为H，n为1-5的整数（例如2、3、4)，
[0035] 式I中札、私和R3相同或不同；和R3中至少有1个为式L-1所示的取代基。
[0036] 进一步地，本发明提供下式Ia所示的化合物：
[0037]
[0038] 式Ia中，&、R2各自独立地为氢原子或(^-(：3的烷基，&、R2相同或不同；R为氢 原子、的取代或未取代的饱和脂肪烃基;m为3-15的整数（例如4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14)。
[0039] 进一步地，本发明还提供下式Ib所示的化合物：
[0040]
[0041] 结构式Ib中，R2、R3各自独立地为氢原子或(^-(：3的烷基，R2、R3相同或不同；R为 氢原子、Ci-C；的取代或未取代的饱和脂肪烃基；m为3-15的整数（例如4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14)。
[0042] 进一步地，本发明提供下式Ic所示的化合物：
[0043]
[0044] 结构式Ic中，R2为氢原子或的烷基；R为氢原子、的取代或未取代的 饱和脂肪烃基；m为3-15的整数（例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14)。
[0045] 进一步地，本发明提供下式Id所示的化合物：
[0046]
[0047] 结构式Id中，R2为氢原子或的烷基；R为氢原子、的取代或未取代的 饱和脂肪烃基；m为3-15的整数（例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14) ;R4、R5各自独立地 为H、C「C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基，R4、R5相同或不同，但是R4、R5不能同时为Η，η 为1-5的整数（例如2、3、4)。
[0048] 进一步地，本发明提供下式Ie所示的化合物：
[0049]
[0050] 结构式I e中，R2为氢原子或的烷基；R为氢原子、的取代或未取代的 饱和脂肪烃基；m为3-15的整数（例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14) ;R4、R5各自独立地 为H、C「C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基，R4、R5相同或不同，但是R4、R5不能同时为Η，η 为1-5的整数（例如2、3、4)。
[0051] 本发明还提供式I所示的化合物的药学上可接受的盐。
[0052] 发明中使用的术语"烷基"或"饱和脂肪烃基"是指饱和的直链或支链一价烃基， 优选具有1一5,1一4或1一3个碳原子。"烷基"或"饱和脂肪烃基"的典型实例包括但 不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基等。
[0053] 本发明中所述的的烷基或(；_(；的"饱和脂肪烃基"任选被以下一个或多个 各自独立地选自下列的取代基取代：卤素（例如氟、氯、溴、碘）、甲基、羟基、乙基、氨基、甲 氧基、硝基。
[0054] 进一步地，本发明提供的式I所示的化合物选自：
[0055] 3,4' -二甲氧基-5-(3-羧基丙氧基）-(E)-二苯乙烯（Ib-Ι);
[0056] 3,4'-二甲氧基-5-(4-羧基丁氧基）-伍)_二苯乙烯（113-2);
[0057] 3,4'-二甲氧基-5-(5-羧基戊氧基）-伍)_二苯乙烯（113-3);
[0058] 3,4'-二甲氧基-5-(6-羧基己氧基）_出)-二苯乙烯（113-4);
[0059] 3,4'-二甲氧基-5-(7-羧基庚氧基）-伍)_二苯乙烯（113-5);
[0060] 3,4'-二甲氧基-5-(8-羧基辛氧基）-伍)-二苯乙烯（113-6);
[0061] 3,4'-二甲氧基-5-(9-羧基壬氧基）_出)-二苯乙烯（113-7);
[0062] 3,5-二甲氧基-4'-(3-羧基丙氧基）-伍)-二苯乙烯（1&-1);
[0063] 3, 5-二甲氧基-4' -(4-羧基丁氧基）-(E)-二苯乙烯（la-2);
[0064] 3,5-二甲氧基-4'-(5-羧基戊氧基）-伍)-二苯乙烯（1&-3);
[0065] 3, 5-二甲氧基_(6_羧基己氧基）-(E)_二苯乙烯（Ia_4);
[0066] 3,5-二甲氧基-4'-(7-羧基庚氧基）-伍)-二苯乙烯（1&-5);
[0067] 3,5-二甲氧基-4'-(8-羧基辛氧基）-伍)-二苯乙烯（1&-6);
[0068] 3,5-二甲氧基-4'-(9-羧基壬氧基）-伍)-二苯乙烯（1&-7);
[0069] 3,4'-二（3-羧基丙氧基）-5_甲氧基-(E)-二苯乙烯（Ic-1);
[0070] 3, 4'-二（4-羧基丁氧基）-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯（Ic-2);
[0071] 3,4'-二（5-羧基戊氧基）-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯（Ic-3);
[0072] 3, 4'-二（6-羧基己氧基）-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯（Ic-4);
[0073] 3,4'-二（7-羧基庚氧基）-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯（Ic-5);
[0074] 3,4'-二（8-羧基辛氧基）-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯（Ic-6);
[0075] 3,4'-二（9-羧基壬氧基）-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯（Ic-7);
[0076] 3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基）-4' -(3-羧基丙氧基）-(E)-二苯乙烯 (Id-Ι)；
[0077] 3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基）-4' -(4-羧基丁氧基）-(E)-二苯乙烯 (Id-2)；
[0078] 3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基）-4' -(5-羧基戊氧基）-(E)-二苯乙烯 (Id-3)；
[0079] 3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基）-4' -(6-羧基己氧基）-(E)-二苯乙烯 (Id-4)；
[0080] 3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基）-4' -(7-羧基庚氧基）-(E)-二苯乙烯 (Id-5)；
[0081] 3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基-(8-羧基辛氧基）-(E)-二苯乙烯 (Id-6)；
[0082] 3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基）-4' -(9-羧基壬氧基）-(E)-二苯乙烯 (Id-7)；
[0083] 3-甲氧基-5-(4-羧基丁氧基）-4' -(4-甲基-4-羧基戊氧基）-(E)-二苯乙烯 (Ie-Ι)；
[0084] 3-甲氧基-5-(5-羧基戊氧基-(4-甲基-4-羧基戊氧基）-(E)-二苯乙烯 (Ie-2)；
[0085] 3-甲氧基-5-(7-羧基庚氧基）-4' -(4-甲基-4-羧基戊氧基）-(E)-二苯乙烯 (Ie_3)，
[0086] 或其药学上可接受的盐。
[0087] 本发明的完成人意外发现，式I所示的化合物具有GPR40激动活性，能够降低餐 后血糖水平。因此，本发明还提供式I所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备糖尿病 治疗药物中的应用。
[0088] 所述的糖尿病包括1型糖尿病或2型糖尿病，优选为2型糖尿病。
[0089] 本发明最后还提供式I所示的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分以及 适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这 些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
[0090] 本发明中，式la、Ic和Id所示的化合物可以按照如下合成路线制备：
[0091]
[0092] 结构式lb所示的目标化合物可以按照如下合成路线制备：
[0094] 结构式Ie所示的目标化合物可以按照如下合成路线制备：
[0095]
【具体实施方式】
[0096] 通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限 于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可 以对本发明进行各种变化和修饰。
[0097] 实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂 或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0098] 实施例1
[0099] 实施例13, 4' -二甲氧基-5-(3-羧基丙氧基）-(E)-二