一种四氢苯并吡咯并吡嗪并异喹啉衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及异喹啉衍生物的制备方法，具体涉及一种四氢苯并吡咯并吡嗪并异喹 啉衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 四氢吡咯并吡嗪衍生物是一种具有重要生物活性的生物碱，可以作为精细化工产 品的重要中间体，在医药、农药领域有着广泛的用途，参考文献见，Synthesisinthe DiazasteroidGroup.XIX.Synthesisofthe9，13-DiazasteroidSystem,Chemicaland PharmaceuticalBulletin,1982,30,1718；DirectImineAcylationforMolecular DiversityinHeterocyclicSynthesis,J.Org.Chem.2014,79?1368；Organocatalytic EnantioselectiveMulticomponentSynthesisofPyrro1opiperazines，Advanced SynthesisandCatalysis,2014,356,851〇
[0003]吡咯母核在药物研究中也非常重要，最为显著的例子是世界最畅销药物之一的立 普妥(阿托伐他汀钙片或Lipitor)，具有降血脂良效，该药物的母核骨架就含有吡咯。通过 苯并三唑协助的缩合反应可以制备相关类型的四氢吡咯并吡嗪衍生物，如NovelRoutes to1,2,3,4-Tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazinesand5,6,9,10,11,1la-Hexahydr〇-8H-pyrido[ 1,2-a]pyrrolo[2,l_c]pyrazines，J.Org.Chem. 2002,67,8220。该类杂环衍生 物已经有明确的醛糖还原酶诘抗剂(ARIs)作用，参考文献见Novel，HighlyPotentAldose ReductaseInhibitors:(R)-(-)-2-(4-Brom〇-2-fluorobenzyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1，2-a]pyrazine-4_spir〇-37-pyrrolidine-1,27 ,3,57-tetrone (AS_3201)andItsCongeners，J.Med.Chem.，1998,41(21)，4118〇
[0004]由于多取代四氢苯并吡咯并吡嗪并异喹啉衍生物的通常拥有较高的生物活性，而 且经常能作为有机合成的重要中间体，因此进一步开发该类衍生物的高效的制备方法，对 新药筛选有重要意义。
【发明内容】
[0005]本发明所要解决的技术问题:提供一种反应温和、操作简单的四氢苯并吡咯并吡 嗪并异喹啉衍生物的制备方法。
[0006]本发明解决上述技术问题的技术方案为:一种四氢苯并吡咯并吡嗪并异喹啉衍生 物的制备方法，以1_( 2-氨基乙基)吡咯化合物和1-萘甲醛化合物为原料，在酸性催化剂存 在下，在有机溶剂中反应，反应温度为55~150°C，得到四氢苯并吡咯并吡嗪并异喹啉衍生 物；
[0007] 反应式为：
[0009] 式中：R1选自Η、(^~(：5的烷基或(^~(：5的烷氧基;R2选自烷基、(^~(：5的 烷氧基或卤素。
[0010] 本制备方法中一个1-(2-氨基乙基)吡咯化合物和两个1-萘甲醛化合物发生反应， 反应过程实质是发生了 2次的氮杂傅克反应，机理如下：
[0012] 1-(2-氨基乙基）吡咯化合物和1-萘甲醛化合物的基团R1和R2对制备产物没有影 响，可以通过取代不同的基团如1(：1~(： 5的烷基、(：1~(：5的烷氧基或卤素，使得所得产物具 有不同的基团，反应产物具有多样性。该反应的条件温和，工艺简单，投料和后处理简单。
[0013] 制备得到的四氢苯并吡咯并吡嗪并异喹啉衍生物拥有较高的生物活性，而且经常 能作为有机合成的重要中间体，因此进一步开发该类衍生物的高效的制备方法，对新药筛 选有重要意义。如Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1982,30,1718公开一种四氢 苯并吡咯并吡嗪衍生物，可以作为有机合成的中间体，这与四氢苯并吡咯并吡嗪并异喹啉 衍生物具有相同的主基团，结构相似因此同样可用于有机合成的中间体； J. Org. Chem. 2014，79，1368公开一种六氢吡啶并四氢吡咯并吡嗪衍生物，可以作为有机合 成的中间体，这与四氢苯并吡咯并吡嗪并异喹啉衍生物具有相同的并三氮杂环母核，结构 相似因此同样也可用于有机合成的；Advanced Synthesis and Catalysis ,2014,356,851 公开一种六氢吡啶并四氢吡咯并吡嗪衍生物，可以作为有机合成的中间体，这与四氢苯并 吡咯并吡嗪并异喹啉衍生物具有相同的并三氮杂环母核，结构相似因此同样也可用于有机 合成的；J .Med. Chem.，1998，41 (21)，4118公开了 一种吡咯并吡嗪酮衍生物，该类杂环衍生 物已经有明确的醛糖还原酶拮抗剂(ARIs)作用，本发明所合成的化合物与上述论文报道的 主结构吡咯并吡嗪相似，预期合成的产物也能得到相似的药理效果。
[0014]作为优选，所述的1_( 2-氨基乙基）吡咯化合物、1-萘甲醛化合物和酸性催化剂之 间的摩尔比为1:2~2.2:0.05~0.5。合适的反应原料摩尔比，使得四氢苯并吡咯并吡嗪并 异喹啉衍生物的产量增大。
[0015]作为进一步优选，所述的反应时间为12~24h。随着反应时间的增加，使得反应更 加完全，四氢苯并吡咯并吡嗪并异喹啉衍生物的产量进一步增大。
[0016] 作为优选，所述的R1选自Η或&~(：3的烷基;R2选自Η或&~(：3的烷基。
[0017]作为进一步优选，所述的R1选自Η或&的烷基;R2选自Η或&的烷基。
[0018]作为优选，所述的酸性催化剂为对甲基苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸或大孔强酸型阳 离子交换树脂。作为进一步优选，酸性催化剂为甲基苯磺酸。酸性催化剂加快反应的速度， 使得反应更加完全。
[0019]作为优选，所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢 呋喃或二氯乙烷。
[0020] 同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0021 ] (1)反应条件温和，只需要根据有机溶剂，调节合适的回流温度；
[0022] (2)反应通用性强，通过取代不同的基团，可以得到带有不同基团的产物；
[0023] (3)投料和后处理都非常简单；
[0024] (4)反应起始原料容易获得，产物具有多样性。
【具体实施方式】
[0025]以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
[0026] 实施例1
[0027]把1毫摩尔的1-(2-氨基乙基)吡咯和2毫摩尔的1-萘甲醛为原料，在对甲基苯磺酸 催化剂(0.2毫摩尔)存在下，在10毫升四氢呋喃中在65°C回流反应12小时，反应液用20毫升 饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后减压浓缩至干，浓缩的混合物经过柱层析纯化过程得到8-(1-萘基)-