1,7-萘啶衍生物的制作方法
【专利说明】1，7-萘啶衍生物
[0001]本发明涉及通式I的化合物
[0003] 其中
[0004] R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一个、两个或三个选自卤素、卤素 取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、氰基或S(O) 2-低级烷基的取代基取 代，或是
[0005] 吗啉基、二氢吡喃基或哌啶基，其中哌啶基任选地被卤素取代，或是
[0006] C(O)O-低级烷基；
[0007] R2 是氢；
[0008] R3是氢、卤素取代的低级烷基、- (CH2 )n-S(0) 2-低级烷基、- (CH2 )n-环烷基或_ (CH2)n-低级烷氧基；
[0009] R4是氢或低级烷基；
[0010] η是0、1 或2;
[0011]或涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。
[0012]现在已经显示，本发明的化合物刺激从神经干细胞(NSC)的神经发生。神经发生在 发育过程中和成人脑中发生。概念上，该神经发生过程可以分为四个步骤：（i)NSC的增殖；
[11] NSC的神经元命运决定；（iii)新的神经元的存活和成熟;和（iv)新神经元功能性整合 入神经元网络。
[0013]成人神经发生是整个生命中成人脑中发生的发育过程，借此，新的功能神经元从 成人神经干细胞产生。在生理条件下组成型成人神经发生主要发生在两个"神经源性的"脑 区域，1)海马齿状回中的亚颗粒区（SGZ)，在那里产生新的齿状颗粒细胞，2)侧脑室的亚脑 室区（SVZ)，在那里新的神经元产生并且随后通过嘴侧迀移流(RMS)迀移至嗅球，从而成为 中间神经元。
[0014]广泛的证据提示，海马的成人神经发生在认知和情绪状态中发挥重要作用，尽管 精确的功能仍然难以描述。已经主张，相对小量的新生颗粒神经元可以影响整个脑功能，因 为它们使齿状回内的很多中间神经元受神经支配，其每个抑制数百个成熟颗粒细胞，导致 神经发生依赖性的反馈抑制。与低激发阈值联合，所述新生神经元针对环境中非常细微的 变化引发响应。该过程中的失调可以在行为上表明与精神疾病相关的模式分离上的短缺。 例如，成人海马的神经发生与认知和情感能力相关，例如，体育锻炼，暴露于丰富的外界环 境和典型的抗抑郁药并发地促进成人海马神经发生和认知和/或情绪状态，同时慢性应激 (chronic stress)，抑郁症，睡眠剥夺和衰老减少成人神经发生并且与负面的认知和/或情 绪状态相关（Neuron 70,2011 年5月26日，pp 582-588和pp 687-702;TO 2008/046072)。令 人关注的是，抗抑郁药促进海马成人神经发生并且其对某些行为的影响需要刺激神经发 生。通常相信，在其它成人CNS区域中的神经发生在正常生理条件下是非常有限的，但在损 伤诸如中风(stroke)，和中枢和外周脑损伤之后可以被诱导。
[0015]因此，据信，成人神经发生的刺激代表了用于正常衰老、尤其是用于多种神经变性 疾病和神经精神疾病的神经再生治疗靶点，所述神经变性疾病和神经精神疾病包括精神分 裂症（schizophrenia)，强迫型人格障碍（obsess i ve-C ompul sive personality disorder)，重度抑郁症(major depression)，双相型精神障碍(bipolar disorders)，焦虑 症(anxiety disorders)，癫痫(epilepsy)，视网膜变性(retinal degeneration)，创伤性 脑损伤（traumatic brain injury)，脊髓损伤（spinal cord injury)，创伤后精神紧张性 障碍（post-traumatic stress disorder)，惊恐性障碍（panic disorder)，帕金森病 (Parkinson's disease)，痴呆(dementia)，阿尔茨海默病(Alzheimer ' s disease)，轻度认 知损害(miId cognitive impairment)，化疗引起的认知功能障碍（chemotherapy-induced cognitive dysfunction)(〃化疗后大脑（chemobrain)〃），唐氏综合征(Down syndrome)，自 闭症谱系障碍（autism spectrum disorders)，听力损失（hearing loss) (Neuroscience， 167 (2010 ) 1216-1226; Nature Medicine，第11卷，第3期，（2005) ,271-276)耳鸣 (tinnitus)，脊髓小脑性共济失调（spinocerebel Iar ataxia)，肌萎缩侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，亨廷顿病 (Huntington's disease)，中风（stroke)，和由放射治疗(radiation therapy)，慢性应激 (chronic stress)，或神经活性药物如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的 滥用导致的失调(US 2012/0022096)。
[0016] 成人神经发生的刺激还代表视神经病变（S · Isenmann，A. Kretz，A. Cellerino， Progress in Retinal and Eye Research，22，（2003)483)和黄斑变性（G.Landa， 0.Butovsky?J.Shoshani?M.Schwartz?A.Pollack ?Current Eye Research 33?(2008) 1011)的治疗靶点。
[0017]因此，化学刺激成人神经发生提供新的再生手段和机会，以开发用于治疗神经系 统疾病和神经精神障碍的新药。
[0018]因此，本发明的目的是鉴定调节神经发生的化合物。已经发现，式I的化合物在该 区域有活性并且它们可以因此用于治疗精神分裂症（schizophrenia)、强迫型人格障碍 (obsessive-compulsive personality disorder)、重度抑郁症（major depression)、双相 型精神障碍（bipolar disorders)、焦虑症（anxiety disorders)、正常衰老、癫痫 (epilepsy)、视网膜变性（retinal degeneration)、创伤性脑损伤（traumatic brain injury)、脊髓损伤（spinal cord injury)、创伤后精神紧张性障碍（post-traumatic stress disorder)、惊恐性障碍（panic disorder)、帕金森病（Parkinson，s disease)、痴 呆（dementia)、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease)、认知损害（cognitive impairment )、化疗引起的认知功能障碍（ch emotherapy-induced cognitive dysfunction) ("chemobrain(化疗后大脑)〃）、唐氏综合征(Down syndrome)、自闭症谱系障 碍(autism spectrum disorders)、听力损失（hearing loss)、耳鸣（tinnitus)、脊髓小脑 性共济失调（spinocerebel Iar ataxia)、肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis)、多发性硬化（multiple sclerosis)、亨廷顿病（Huntington's disease)、中风 (stroke)和由放射治疗(radiation therapy)、慢性应激(chronic stress)、视神经病变或 黄斑变性或神经活性药物如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用导致的 失调。
[0019]式I的化合物的最优选的适应症是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)，抑郁症 (depression)，焦虑症（anxiety disorders)和中风（stroke) 〇
[0020] 本发明的一个目标是式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/ 或预防性治疗上述疾病，
[0021] 本发明的另一个目标是用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相 型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧 张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障 碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、 多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、视神经病变或黄斑变性、神经活性药物 如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用的方法，所述方法包括施用有效 量的式I的化合物。
[0022] 本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶 基任选地被一个、两个或三个选自卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低 级烷氧基、氰基或S(O) 2-低级烷基的取代基取代，例如以下化合物：
[0023] 5-(4-氯苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0024] 5-(4-(三氟甲氧基)苯基)_1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0025] 5-(2-氟苯基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺
[0026] 5-( 3，4，5-三氟苯基)4，7-萘啶-3-甲酰胺
[0027] 5-(4-氟苯基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺
[0028] 5_( 3，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0029] 5_( 2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0030] 5-(4-氰基苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0031] 5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0032] 5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0033] 5-(4-氯苯基)-2_甲基-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0034] 5-(4-氯-2-氟苯基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺
[0035] 5-(4-氯-2-氟苯基)-N-(2-(甲基磺酰基）乙基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0036] 5-(2-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0037] 5-(2,4_二氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0038] 5-(4-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0039] 5-(4-氯苯基)-N-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0040] 5-(4-氯苯基)-N-(3-(甲基磺酰基)苄基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[00411 5-(4-氯苯基)-N-(环丙基甲基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0042] 5-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0043] 5-(3-甲氧基苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0044] 5-(3-(三氟甲氧基)苯基)_1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0045] 5-(6-氯吡啶-3-基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺，或
[0046] 5-( 2,4-二氯苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺。
[0047] 本发明的一个实施方案还是式I的化合物，其中R1是吗啉基、二氢吡喃基或哌啶 基，其中哌啶基任选地被卤素取代，例如：
[0048] 5-吗啉代-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0049] 3-氨基甲酰基-1，7-萘啶-5-甲酸甲酯
[0050] 5-( 3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺，或
[0051 ] 5-(4,4_二氟哌啶-1-基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺。
[0052]本发明的一个实施方案还是式I的化合物，其中R2和R3都是氢，例如以下化合物：
[0053] 5-(4-氯苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0054] 5-(4-(三氟甲氧基)苯基)_1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0055] 5-(2-氟苯基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺
[0056] 5-(3,4,5-三氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0057] 5-(4-氟苯基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺
[0058] 5_( 3，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0059] 5_( 2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0060] 5-(4-氰基苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[00611 5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0062] 5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0063] 5-(4-氯苯基)-2_甲基-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0064] 5-(4-氯-2-氟苯基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺
[0065] 5-吗啉代-1，7-萘