啶-3-甲酰胺
[0066] 5-(3-甲氧基苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0067] 5-(3-(三氟甲氧基)苯基)_1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0068] 3-氨基甲酰基-1，7-萘啶-5-甲酸甲酯
[0069] 5-( 3，6_ 二氢-2H-吡喃-4-基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0070] 5-(4,4_二氟哌啶-1-基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0071] 5-(6-氯吡啶-3-基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺，或
[0072] 5-( 2，4-二氯苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺。
[0073] 不论讨论的术语单独或组合出现，以下用于本说明书的通用术语的定义都适用。
[0074] 如本文中使用的，术语"低级烷基"表示包括具有1-4个碳原子的直链或支链碳链 的饱和的，即脂族的烃基团。"烷基"的实例是甲基，乙基，正丙基，和异丙基。
[0075]术语"烷氧基"表示基团-0-R'，其中R'是如上所定义的低级烷基。
[0076] 术语"被卤素取代的低级烷基"表示如上所定义的低级烷基基团，其中至少一个氢 原子被卤素原子替代。优选的基团是CF3。
[0077] 术语"卤素取代的低级烷氧基"表示如上所定义的低级烷氧基，其中至少一个氢原 子被卤素原子替代。优选的基团是〇CF3。
[0078]术语"卤素"表示氯、溴、氟或碘。
[0079]术语〃药用盐〃或"药用酸加成盐"包括与无机和有机酸，如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸， 柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对苯甲磺酸等的盐。
[0080] 本发明的新的式I化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如，通过 下述方法制备，所述方法包括
[0081] a)将式1的化合物
[0083]与式2的化合物反应
[0084] NHR2R3 2
[0085]形成式I的化合物
[0087]并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，或 [0088] b)将式3的化合物
[0090]与式4的化合物反应
[0092]形成式I的化合物
[0094] 并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
[0095] 本发明式I的化合物的制备可以以顺序或会聚的合成途径进行。本发明化合物的 合成显示在以下方案1中。进行所述反应和纯化产生的产物的技术对于本领域技术人员已 知。除非有相反说明，以下方法描述中使用的取代基和标记具有上文中给出的意义。
[0096] 更详细地，可以通过下文给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法 制造式I的化合物。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限 于方案1中显示的顺序，而是依赖于起始材料和其相应反应性，反应步骤的顺序可以随意改 变。起始材料是可商购的或可以通过与下文给出的方法类似的方法，通过说明书引用的参 考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域已知的方法制备。
[0097] 方案 1
[0099] 将式5的5-溴-1，7-萘啶-3-甲酸，N，N-二异丙基乙胺和0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'_四甲基脲鐵六氟磷酸盐(HATU)在二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌10 分钟。加入式2的相应胺并继续搅拌超过两天，获得式3的化合物。
[0100] 此外，向式3的5-溴-1，7-萘啶3-甲酰胺和式4的硼酸和碳酸铯在二[」恶烷和水中的 悬浮液中，加入双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)。将混合物在80°C搅拌3小时。通过蒸 馏去除溶剂并色谱分离，获得式I的化合物。
[0101] 化合物的分离和纯化
[0102]如果需要，本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离 或纯化方法进行，所述方法诸如，例如，过滤，萃取，结晶，柱层析，薄层层析，厚层层析，制备 型低或高压液相色谱或这些方法的组合。可以通过参考下文的制备和实施例获得适当的分 离和离析方法的具体说明。然而，当然可以使用其它相当的分离或离析方法。可以使用手性 HPLC分离式I的手性化合物的外消旋混合物。
[0103] 式I的化合物的盐
[0104] 式I的化合物是碱性的并且可以被转变为相应的酸加成盐。通过用至少化学计量 的量的适当酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，和有机酸诸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙 酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃 酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等处理实现转变。典型地，将游离碱溶解在惰性有 机溶剂诸如二乙醚，乙酸乙酯，氯仿，乙醇或甲醇等中，并且将酸加入类似的溶剂中。将温度 维持在0°C和50°C之间。产生的盐自发沉淀或可以用较小极性的溶剂带出溶液。
[0105] 式I的碱性化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计量当量的适当碱诸如氢氧化 钠或氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氨水等处理转变为相应的游离碱。
[0106] 式I的化合物和其药用加成盐具有有益的药学性质。具体地，已经发现本发明的化 合物具有作为神经源性剂的活性。
[0107] 根据下文给出的测试研究所述化合物。
[0108] 神经发生测定
[0109] 神经干细胞增殖测定
[0110] 小分子的神经源性性质基于通过之前描述的双重smad抑制衍生的人胚胎干细胞 衍生的神经干细胞(NSC)的增殖而确定（Chambers，S.M.，等人，Highly efficient neural conversion ofhuman ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling， Nature biotechnology,2009.27(3)：p.275-80.)
[0111] 4天的孵育期之后，通过基于ATP水平的细胞增加(pr〇mega:CdrriterG1o?)测量 化合物响应。
[0112] 将NSC解冻并扩充3代。在第14天，将NSC以38μ1培养基体积中21'000个细胞/cm 2的 细胞密度接种入Polyorni thin/Laminin包被的384孔板中。
[0113] 细胞接种后4小时，以2μ 1的体积添加化合物溶液。将化合物的储液(水，5 %DMSO) 稀释以获得剂量响应（11个点，稀释因子是2)，范围从8μΜ至8ηΜ。运行对照以不断确定细胞 的神经源性性质：
[0114] 阴性（中性)对照是细胞培养基(最终DMSO浓度:0.25 % )。
[0115] 阳性对照是：
[0116] 1.细胞培养基+100ng/ml FGF2(最终DMSO浓度:0.1%)
[0117] 2.细胞培养基+20ng/ml EGF(最终DMSO浓度:0.1%)
[0118] 3.细胞培养基+100ng/ml Wnt3a(最终DMSO浓度:0.1%)
[0119] 在37°C，5%C02孵育4天之后，定量每孔的ATP量。ATP浓度与细胞数量成比例。通过 使用PromegaCeUTite.rG.lo_?试剂盒定量ATP。Cell.TiterGlo?试剂含有细胞溶解缓冲液， 热稳定荧光素酶(UltraGlo?重组荧光素酶），镁和荧光素。荧光素与ATP反应产生氧化荧光 素，AMP和光。发光信号与ATP含量成比例。
[0120] 对于各个测定板，通过采用16个阴性对照孔的平均确定阴性（中性)对照值。对于 各个化合物，将神经源性化合物响应计算为(化合物/阴性对照)*1〇〇。
[0121 ]对于各个测试化合物，确定来自剂量响应曲线的EC15q值。EC15q是达到对照（100 % ) 的150 %活性的化合物浓度。
[0122] 优选的化合物显示在<2.5μΜ的范围内的Ε&5〇(μΜ)，如以下表1所示。
[0123] 藍
[0124] 新化合物的实例和EC15q数据的列表
[0125]
[0130]式I的化合物和式I的化合物的药用盐可以用作药物，例如药物制剂形式的药物。 所述药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸(dragges)、硬和软明胶胶囊、 溶液、乳液或混悬剂的形式施用。然而，施用还可以经直肠(例如以栓剂的形式)或经肠胃外 (例如以注射液的形式)实现。
[0131]式I的化合物可以用药学上惰性的、无机或有机载体处理以用于生产药物制剂。例 如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为此种载体用于片剂、包 衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体是例如，植物油、蜡、脂肪、半 固体和液体多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形下，通常不需要载 体。用于生产溶液和糖浆的适当载体是，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适当 载体是例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0132] 此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色 剂、香料、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值 的物质。
[0133] 含有式I的化合物或其药用盐和治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，其 制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐 和(如果需要)一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成 盖伦制剂施用形式。
[0134] 根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些，例如治疗或预 防抑郁、精神病、帕金森病、焦虑、注意力缺陷多动症(ADHD)和糖尿病。
[0135] 剂量可以在宽范围内改变并且当然将适于各个特定案例中的个体需求。在口服给 药的情况下，成人的剂量可以在约〇. Olmg至约1000 mg/天的通式I的化合物或相应量的其药 用盐的范围内变化。每日剂量可以作为单剂或以分开的多剂施用并且，此外，当发现必要 时，也可以超过所述上限。 片剂制剂(湿法制粒） 项问 成分 mg/片 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg TL 式I的化合物 5 25 100 500
[0136] 2、 乳糖无水 DTG 125 105 30 150 3, Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4, 微晶纤维素 30 30 10 150 5, 硬脂酸镁 I I I 1 总量 167 167 167 831
[0137] 制造过程
[0138] 1.混合项目1、2、3和4并用纯化的水制粒。
[0139] 2.在50°C干燥颗粒。
[0140] 3.将颗粒通过合适的研磨装置。
[0141] 4.添加项目5并混合三分钟;在合适的压力机上压制。 胶囊制剂 项目 成分 mg/胶囊 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg I. 式I的化合物 5 25 100 500
[0142] 2. 含水乳糖 15:9 123 148 - 3. 玉米淀粉 25 35 40 70 4. 滑石 10 15 10 25 5. 硬脂酸镁 12 2 5 总量 200 200 300 600
[0143] 制造过程
[0144] 1.在适当的混合器中混合1、2和3项达30分钟。
[0145] 2.添加4和5项并混合3分钟。
[0146] 3.装入适当的胶囊中。
[0147] 实施例1
[0148] 5-(4-氯苯基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺
[0150] a)5_溴-1，7_萘啶-3-甲酸乙酯
[0152] 将在乙酸（3ml)中的1，7-萘啶-3-甲酸乙酯（CAS949922-44-5,50.0mg，247ymol)和 N-溴琥珀酰亚胺（52.8mg，297μπι〇1)在80°C搅拌1小时。将粗反应混合物在真空中浓缩并通 过色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷=30:70至100:0)纯化从而产生标题化合物，为浅褐色固体 (62mg,89 % )〇MS：m/e = 281.2,283.3[M+H]+ 〇
[0153] b)5-(4_氯苯基)-l，7-萘啶-3-甲酸乙酯
[0155] 向5_溴-1，7_萘啶-3-甲酸乙酯（55mg，196μηιο1)和4_氯苯基硼酸（30 · 6mg，196μ mo I)和碳酸铯(70 · Img，215μηιο I)在二卩恶烧(5ml)和水(0 · 5ml)中的悬浮液加入双(二苯基膦 基)二茂铁-二氯化钯（Π ) (7.16mg，9.78μπι〇1)。将混合物在80°C搅拌2小时。通过蒸馏除去 溶剂，并且通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷= 20:80至100:0)和与二乙醚/戊烷一起研磨 产生标题化合物，为浅褐色固体(54!^，88%)。]\^:111/6 = 313.4[]\1+!1] +。
[0156] c)5-(4_ 氯苯基)-1，7_ 萘啶-3-甲酸
[0158] 将5-(4-氯苯基)-1，7_萘啶-3-甲酸乙酯（50mg，160ymol)与二噁烷(6ml)合并从而 提供浅褐色溶液。加入在水（Iml)中的氢氧化锂(4.59mg，192μπι 〇1)并将混合物在室温搅拌3 小时。将粗反应混合物在真空中浓缩，倒入水（IOml)中，用2Ν盐酸水溶液酸