一种sglt-2抑制剂化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种治疗糖尿病药物的制备方法，具体的为，制备SGLT-2抑制剂化合 物的方法。
【背景技术】
[0002] 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT-2)抑制剂，是一种通过特异性抑制肾小球近端 小管，对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖的药物，目前临 床研究表明，SGLT-2抑制剂具有良好的药效、安全性和耐受性，能够有效地降低血糖，增加 尿液中葡萄糖的排出量，可能成为一种新的治疗2型糖尿病高血糖的方法。当前已被批准 上市的SGLT-2抑制剂包括达格列净（Dapagliflozin)、卡格列净（Canagliflozin)、艾帕列 净化11^^811;1^1〇2；[11)、依格列净（]^抑811;1^1〇2；[11)。361/1-2抑制剂可以单用或与二甲双胍、 吡格列酮、格列美脲、胰岛素等药物联合使用，可显著降低2型糖尿病患者的HbAlc和空腹 血糖。
[0003] 达格列净，又名达格列嗪，由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型 的抗糖尿病药物，于2012年4月被欧洲药品管理局（EMA)批准上市，是第1个获准上市的 361^-2抑制剂。达格列净的化学名为（23,31?，41?，53,61〇-2-[3-(4-乙氧基苯基）-4-氯 苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3, 4, 5-三醇，具体结构如下：
卡格列净，由强生公司旗下的杨森制药公司研发，FDA于2013年3月批准，化学名为 (1S)-1，5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖 醇，具体结构式如下：
艾帕列净，由勃林格殷格翰公司和礼来公司联合开发，FDA于2014年8月批准，化学名 为（1S)-1，5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)_四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯 基]-D-葡萄糖醇，具体结构式如下：
依格列净由安斯泰来公司和日本寿制药公司联合研发，日本特许厅2014年1月批准， 化学名为（1S)-1，5-脱水-1-C-[3-[(l-苯并噻吩-2-基）甲基]-4-氟苯基]-D-葡糖醇， 具体结构式如下：
【发明内容】
[0004] 本发明提供了 SGLT-2抑制剂化合物中间体I的制备方法。现有技术中都以 1，5-葡萄糖酸内酯为起始原料制备中间体I，本发明经过大量实验，开发出新的制备方法， 开拓的利用化合物A作为起始原料制备中间体I，该起始原料易得，制备中间体I具有较 高产率和纯度，适合工业化大规模生产，同时，还提供一种利用中间体I制备SGLT-2抑制 剂化合物的方法。
[0005] SGLT-2抑制剂化合物的中间体I制备方法包括： (1) 化合物A与羟基保护剂在缚酸剂作用下，生成化合物B ;
(2) 化合物B与化合物C偶联，脱保护，缩酮，得到中间体I ;
其中： X选自二甲基石圭烷基、二乙基石圭烷基、叔丁基-甲基石圭烷基、叔丁基-苯基石圭烷基、异丙 基二甲基硅烷基； Z选自溴或碘； R1选自甲基、氯、氟； R2选自
R3选自氢、氟、羟基、氰基、C16-烷基、C16-烷氧基； R4选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、丁基。
[0006] 上述反应中X优选为三甲基硅烷基。
[0007] 步骤（1)是对化合物A中的羟基进行保护，使制备路线得以顺利进行。羟基保护 剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三甲基硅烷三氟甲磺酸、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁 基二苯基氯硅烷、异丙基二甲基氯硅烷。所选的羟基保护剂可以有效的对化合物A中的羟 基进行保护，避免后续反应过程中，反应试剂等因素对羟基的干扰，同时形成的羟基保护基 团易脱去，且脱去条件简单易控制。
[0008] 上述反应中，缚酸剂可以与羟基保护反应过程中生成的酸成盐，有利于反应的进 行，选择缚酸剂为N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、N，N_二异丙基乙胺、二乙胺、4-二甲氨基吡啶 或吗啉。
[0009] 上述步骤（1)中，为了减少副反应发生，在羟基保护剂与化合物A的混合过程中， 应严格控制温度，温度保持〇°C以下。
[0010] 上述步骤（1冲化合物A与羟基保护剂用量摩尔比为1:4-8,将化合物A中的羟基 完全保护。
[0011] 上述步骤（2)中化合物C在烷基锂化合物的作用下，快速发生锂卤交换反应，所得 生成物活性高，易与化合物B发生偶联反应，再除去X羟基保护基团，发生缩酮反应得到中 间体I。
[0012] 当X选自二甲基??圭烷基、二乙基娃烷基时，步骤（2)利用加入酸的醇溶液进打羟基 脱保护和缩酮反应，具体步骤为： a. 在惰性气体保护下，将化合物C与烷基锂化合物反应，将产物加入到化合物Β中，加 入过程保持体系温度在_65°C以下； b. 向步骤a中加入酸的醇溶液，得中间体I。
[0013] 上述反应步骤a的烷基锂化合物选自正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂。
[0014] 上述反应中的羟基保护基团对酸不稳定，步骤b可以选择在酸性条件下，去除羟 基保护基团，再发生缩酮反应。所选酸为盐酸、硫酸、甲酸、醋酸、甲磺酸、三氟乙酸；选择醇 具体为甲醇、乙醇、丁醇、正丙醇、异丙醇。
[0015] 当X选自二甲基??圭烷基、二乙基??圭烷基、叔丁基-甲基石圭烷基、叔丁基-苯基石圭烧 基、异丙基二甲基硅烷基时，步骤（2)利用氟化物进行羟基脱保护，再与酸的醇溶液进行缩 酮反应，具体步骤为： a.在惰性气体保护下，将化合物C与烷基锂化合物反应，将产物加入到化合物Β中，加 入过程保持体系温度在_65°C以下； c. 向步骤a中加入氟化物以及酸的醇溶液，得中间体I。
[0016] 其中，上述反应步骤a的烷基锂化合物选自正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂。
[0017] 步骤c中利用加入氟化物，去除羟基保护基团，再加入酸的醇溶液发生缩酮反应。 所选氟化物为四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丁基氟化铵、氟化氢、氟化钠或氟化钾；酸为 盐酸、硫酸、甲酸、醋酸、甲磺酸、三氟乙酸；醇具体为甲醇、乙醇、丁醇、正丙醇、异丙醇。
[0018] 本发明还提供一种利用中间体I制备SGLT-2抑制剂化合物的方法，该方法包括 中间体I在催化剂条件下与还原剂反应的步骤。
[0019] 上述方法中还原剂为硅烷、三乙基硅烷、三甲基硅烷；催化剂为BF3 · Et20、 BF3 · 2CH3C00H、BBr3 · Et20、BC13 · 2CH3C00H。为保证该反应的顺利进行，控制反应温度为 (-5)。。-(TC。
[0020] 上述SGLT-2抑制剂化合物可以选自达格列净、卡格列净、艾帕列净、依格列净。
[0021] 本说明书中所用缩写如下： BF3 · Et20----二氟化硼乙謎 BF3 · 2CH3C00H--三氟化硼乙酸 BBr3 · Et20----三溴化硼乙醚 BC13 · 2CH3C00H--三氯化硼乙酸 TMS--三甲基硅烷基 TBDMS--叔丁基二甲基硅烷基 TBDPS--叔丁基二苯基硅烷基 TES 二乙基??圭烷基 Me----甲基 Et--乙基 n-Pr----正丙基 n-Bu----正丁基。
【具体实施方式】
[0022] 实施偏1
100mL三颈瓶中依次加入2. 4g化合物A、20ml四氢呋喃、10. 92g N-甲基吗啉，降温 至-10°C到_5°C滴加10.26g三甲基氯硅烷，保持体系温度在0°C以下，滴完后，保温搅拌1 小时，升温至40-45°C继续搅拌，TLC监测反应完全。向反应釜中加入20ml甲苯稀释，降温 至-KTC到-5°C，加水，分液，水相用甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，补加40ml甲苯，旋蒸蒸干，得6. 25g化合物B-l，产率：99. 2%。
[0023] 氮气保护下，向50mL三颈瓶中依次加入3. 99g 2-氯-5-溴-4 ' -乙氧基-二 苯基甲烷、l〇ml四氢呋喃和20ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78 °C，滴加5. 36ml正丁基 锂的2. 4M正己烷溶液，滴加速度使温度保持在-70°C以下，滴加完毕后反应完全，得 2-氯-5-锂-4 ' -乙氧基-二苯基甲烷溶液。氮气保护下，向250mL三颈瓶中加入6. 25g 化合物B-1和30ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78 °C，将2-氯-5-锂-4 ' -乙氧基-二苯基 甲烷溶液滴入，滴加速度使温度保持在_65°C以下，滴加完毕后保温反应2小时，滴加5. 82g 盐酸的甲醇溶液(含盐酸1. 82g)，滴加完毕后，室温下搅拌反应，HPLC监测反应完全，加饱 和NaHC03溶液至pH约7. 5,分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水 洗涤，减压蒸馏，补加20ml甲苯，减压旋蒸蒸干，得4. 23g中间体I -1，产率：78. 6%。
[0024] 向100mL的三颈瓶中加入4. 23g中间体I -l、20ml二氯甲烧、15ml乙腈，搅拌溶 解，降温至_20°C到-15°C，加入6. 84g三乙基硅烷，滴加6. 09g三氟化硼乙醚，滴加速度使 反应温度保持在-l〇°C左右，滴加完毕之后升温至-5°C -0°C保温搅拌反应，HPLC监控反应 完全，加饱和碳酸氢钠调节ph至7左右，减压蒸馏，母液加乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干 燥，得2. 84g达格列净，产率72. 1%。
[0025] 实施例2
100mL三颈瓶中依次加入2. 4g化合物A、20ml四氢呋喃、10. 80g三乙胺，降温至-10°C 到_5°C滴加8. 14g叔丁基二甲基氯硅烷，保持体系温度