S)-3-(4-(5-锂-2-氯苄基）苯氧基）四氢呋喃溶液。氮气保护下，向250mL三颈瓶中加 入8. 40g化合物B-4和30ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78°C，将（S) -3- (4- (5-锂-2-氯苄 基）苯氧基）四氢呋喃溶液滴入，滴加速度使温度保持在-65°C以下,滴加完毕后保温反应 2小时，滴加1. 62g氟化氢，室温搅拌反应1小时，滴加6. 0g盐酸的乙醇溶液(含盐酸2. 0g)， 滴加完毕后，室温下搅拌反应，HPLC监测反应完全，加饱和NaHC03溶液至pH约7. 5,分出有 机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压蒸馏，补加20ml甲苯，减 压旋蒸蒸干，得4. 66g中间体I -4,产率：76. 9%。
[0039] 向100mL的三颈瓶中加入4. 66g中间体I -4、20ml二氯甲烷、15ml乙腈，搅拌溶 解，降温至_20°C到-15°C，加入6. 84g三乙基硅烷，滴加8. 15g三溴化硼乙醚，滴加速度使 反应温度保持在-l〇°C左右，滴加完毕之后升温至-5°C -0°C保温搅拌反应，HPLC监控反应 完全，加饱和碳酸氢钠调节ph至7左右，减压蒸馏，母液加乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干 燥，得3. 04g艾帕列净，产率71. 7%。
[0040] 实施例7
100mL三颈瓶中依次加入2.4g化合物A、20ml四氢呋喃、10. 21g N-甲基吗啉，降温 至-KTC到-5°C滴加9.51g三甲基氯硅烷，保持体系温度在0°C以下，滴完后，保温搅拌1 小时，升温至40-45°C继续搅拌，TLC监测反应完全。向反应釜中加入18ml甲苯稀释，降温 至-KTC到-5°C，加水，分液，水相用甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，补加38ml甲苯，旋蒸蒸干，得6. 22g化合物B-1，产率：98. 7%。
[0041] 氮气保护下，向50mL三颈瓶中依次加入3. 93g 2- (5-溴-2-氟苄基)-1-苯并噻 吩、10ml四氢呋喃和20ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78°C，滴加5. 43ml正丁基锂的2. 4M正 己烷溶液，滴加速度使温度保持在_70°C以下，滴加完毕后反应完全，得2- (5-锂-2-氟苄 基）-1-苯并噻吩溶液。氮气保护下，向250mL三颈瓶中加入6. 22g化合物B-1和25ml甲 苯，搅拌溶解，降温至_78°C，将2- (5-锂-2-氟苄基）-1-苯并噻吩溶液滴入，滴加速度使 温度保持在_65°C以下，滴加完毕后保温反应2小时，滴加5. 80g盐酸的正丙醇溶液(含盐酸 1. 80g)，滴加完毕后，室温下搅拌反应，HPLC监测反应完全，加饱和NaHC03溶液至pH约7. 5， 分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压蒸馏，补加20ml 甲苯，减压旋蒸蒸干，得4. 37g中间体I -5,产率：77. 3%。
[0042] 向100mL的三颈瓶中加入4. 37g中间体I -5、20ml二氯甲烷、15ml乙腈，搅拌溶 解，降温至_20°C到-15°C，加入6. 38g三乙基硅烷，滴加9. 4g三氯化硼乙酸，滴加速度使反 应温度保持在-l〇°C左右，滴加完毕之后升温至-5°C -0°C保温搅拌反应，HPLC监控反应完 全，加饱和碳酸氢钠调节ph至7左右，减压蒸馏，母液加乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥， 得2. 68g依格列净，产率70. 2%。
[0043] 实施例8
100mL三颈瓶中依次加入2. 4g化合物A、20ml四氢呋喃、7. 98g吡啶，降温至-10°C 到_5°C滴加13. 18g叔丁基二甲基氯硅烷，保持体系温度在0°C以下，滴完后，保温搅拌1 小时，升温至40-45°C继续搅拌，TLC监测反应完全。向反应釜中加入20ml甲苯稀释，降温 至-KTC到-5°C，加水，分液，水相用甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，补加45ml甲苯，旋蒸蒸干，得8. 41g化合物B-2,产率：98. 4%。
[0044] 氮气保护下，向50mL三颈瓶中依次加入3. 93g 2- (5-溴-2-氟苄基)-1-苯并噻 吩、10ml四氢呋喃和20ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78°C，滴加9. 24ml仲丁基锂的1. 4M正 己烷溶液，滴加速度使温度保持在_70°C以下，滴加完毕后反应完全，得2- (5-锂-2-氟苄 基）-1-苯并噻吩溶液。氮气保护下，向250mL三颈瓶中加入8. 41g化合物B-2和35ml甲 苯，搅拌溶解，降温至_78°C，将2- (5-锂-2-氟苄基）-1-苯并噻吩溶液滴入，滴加速度使 温度保持在_65°C以下，滴加完毕后保温反应2小时，滴加17. 63g四丁基氟化铵，室温搅拌 反应1小时，滴加5. 82g盐酸的正丁醇溶液(含盐酸1. 82g)，滴加完毕后，室温下搅拌反应， HPLC监测反应完全，加饱和NaHC03溶液至pH约7. 5,分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合 并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压蒸馏，补加20ml甲苯，减压旋蒸蒸干，得4. 54g中间体 I -6,产率：77· 9%。
[0045] 向100mL的三颈瓶中加入4. 54g中间体I -6、20ml二氯甲烷、15ml乙腈，搅拌溶 解，降温至_20°C到-15°C，加入6. 44g三乙基硅烷，滴加6. 45g三氯化硼乙酸，滴加速度使 反应温度保持在-l〇°C左右，滴加完毕之后升温至-5°C -0°C保温搅拌反应，HPLC监控反应 完全，加饱和碳酸氢钠调节ph至7左右，减压蒸馏，母液加乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干 燥，得2. 75g依格列净，产率71. 4%。
【主权项】
1. 一种SGLT-2抑制剂化合物中间体I的制备方法，其特征在于，所述方法包括： (1) 化合物A与羟基保护剂在缚酸剂作用下，生成化合物B ;(2) 化合物B与化合物C偶联，脱保护，缩酮，得到中间体I ;其中： X选自二甲基石圭烷基、二乙基石圭烷基、叔丁基-甲基石圭烷基、叔丁基-苯基石圭烷基、异丙 基二甲基硅烷基； Z选自溴或碘； Rl选自甲基、氯、氟； R2选自R3选自氢、氟、羟基、氰基、C16-烷基、C16-烷氧基； R4选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、丁基。2. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述X选自三甲基硅烷基。3. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述羟基保护剂选自三甲基氯硅烷、三甲基 硅烷三氟甲磺酸、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、异丙基二甲 基氣??圭烧。4. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述缚酸剂选自N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、 Ν，N-二异丙基乙胺、二乙胺、4-二甲氨基吡啶或吗啉。5. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤（1)中羟基保护剂与化合物A的混 合过程的温度保持〇°C以下。6. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤（1)中化合物A与羟基保护剂用量 摩尔比为1:4-8。7. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤（2)的具体步骤为： a.在惰性气体保护下，将化合物C与烷基锂化合物反应，将产物加入到化合物B中，加 入过程保持体系温度在_65°C以下； b. 向步骤a中加入酸的醇溶液，得中间体I ; 其中，X选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基。8. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤（2)的具体步骤为： a.在惰性气体保护下，将化合物C与烷基锂化合物反应，将产物加入到化合物B中，加 入过程保持体系温度在_65°C以下； c. 向步骤a中加入氟化物以及酸的醇溶液，得中间体I ; 其中，X选自二甲基??圭烷基、二乙基??圭烷基、叔丁基-甲基石圭烷基、叔丁基-苯基??圭烧 基、异丙基一甲基石圭烷基°9. 根据权利要求7或8所述方法，其特征在于，所述步骤a的烷基锂化合物选自正丁基 锂、仲丁基锂或叔丁基锂。10. 根据权利要求7或8所述方法，其特征在于，所述步骤b或c中酸选自盐酸、硫酸、 甲酸、醋酸、甲磺酸或三氟乙酸。11. 根据权利要求7或8所述方法，其特征在于，所述步骤b或c中醇选自甲醇、乙醇、 丁醇、正丙醇或异丙醇。12. 根据权利要求8所述方法，其特征在于，所述步骤c中氟化物选自四甲基氟化铵、四 乙基氟化铵、四丁基氟化铵、氟化氢、氟化钠或氟化钾。13. -种利用中间体I化合物制备SGLT-2抑制剂化合物的方法，其特征在于，所述方 法包括中间体I在催化剂条件下与还原剂反应的步骤14. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述还原剂为硅烷、三乙基硅烷、三甲 基石圭烧。15. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述催化剂为BF3 ^Et2OJF3 ·2(?3Ο)0Η、 BBr3 · Et20、BCl3 · 2CH3COOH。16. 根据权利要求13所述方法，其特征在于，所述反应温度在（-5) °C-(TC。17. 根据权利要求13所述方法，其特征在于，所述SGLT-2抑制剂化合物为达格列净、卡 格列净、艾帕列净、依格列净。
【专利摘要】本发明涉及一种SGLT-2抑制剂化合物的制备方法,利用化合物A通过羟基保护、偶联反应、羟基脱保护、缩酮反应步骤得到中间体Ⅰ，再通过得到的中间体Ⅰ制备SGLT-2抑制剂化合物。
【IPC分类】C07H1/00, C07D309/10, C07D407/10, C07D409/10, C07H15/04
【公开号】CN105481915
【申请号】CN201410479069
【发明人】林国良, 李晓朋, 刘志东, 王占伟, 李 泳, 裴莹子
【申请人】北京万生药业有限责任公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年9月19日