3,5-双(芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物及其在制备抗食管癌药物的应用
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及具有抗癌活性的化合物及其应用领域，具体涉及一种3,5_双(芳基亚 甲基)-1_取代-4-哌啶酮系列化合物及其在制备抗食管癌药物的应用。
【背景技术】：
[0002] 癌症是人类死亡的主要"杀手"之一，征服癌症是人类的共同愿望。过去30年，中国 癌症死亡率增加了80%，每年因此去世的有180万人，占全球癌症死亡人数的1/4,且发病呈 年轻化趋势。2010年2月3日世界卫生组织2号警告说，如果人们不认真采取措施预防癌症， 到2030年全球每年的癌症死亡人数将可能在现有基础上翻番，达1700万。
[0003]癌症的主要治疗手段是手术、放疗和化学药物治疗。随着新型化学抗癌药物的不 断面世，其疗效不断提高，抗癌药物在癌症治疗方面占据越来越重要的地位。目前临床应用 的抗癌药物毒副作用均较大，再加上精神上的折磨，治疗过程中给癌症患者带来巨大的痛 苦。开发高效、低毒的抗癌药物既是征服癌症必不可缺的工作，也是拯救病人、帮助病人家 属的人道主义精神体现。
[0004]黄素是天然存在的物质，抗癌活性较高、抗癌谱较广，且毒副作用很低。研究结果 表明，连续三代喂饲姜黄素，未对大鼠表现出任何致畸性或致癌性;用较大剂量给大鼠连续 口服80天，对大鼠的进食量和生长发育均无影响，病理学检查证实体内各器官未见损伤性 改变；人每日口服1200mg/kg也是安全的。有不少这方面的研究报道，如Ashok Khar (Immunomodulatory and therapeutic activity of cureumin,International Immunopharmacology, 2011,331)；Sahdeo Prasad(Regulation of survival , proliferation,invasion,angiogenesis,and metastasis of tumor cells through modulation of inflammatory pathways by nutraceuticals, Cancer Metastasis Review,2010,29:405)；Veerapol Kukongviriyapan(Redox modulation and human bile duct cancer inhibition by curcumin,Biochemical Pharmacology,2010,1658),Bharat B.Aggarwal(Bisdemethylcurcumin and structurally related hispolon analogues of curcumin exhibit enhanced prooxidant,anti-proliferative and anti-inflammatory activities in vitro,Biochemical Pharmacology,2010,1658),Xianzhang Bu (Synthesis and identification of new 4-arylidene curcumin analogues as potential anticancer agents targeting nuclear factor-KB signaling pathway, J.Med.Chem.2010,53,8260),Shijun Zhang("ClickecTbivalent ligands containing curcumin and cholesterol as multifunctional Αβ-oligomeriza-tion inhibitors: design,synthesis,and biological characterization,J.Med.Chem.2010,53,6198);宋 森川等，（新型3,5-双(芳香基次甲基)-1-甲基哌啶-4-酮类化合物，其合成方法及其作为抗 癌药物的用途，【申请号】201410128589.3)。
【发明内容】
：
[0005] 本发明的目的是提供一种3,5_双(芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物，及 其在制备抗食管癌药物中的应用。
[0006] 本发明是通过以下技术方案予以实现的：
[0007]式I所示的3，5-双(芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物：
[0009] 其中，R选自Ci-Cn)烷基、Ci-Cn)烷氧基、Ci-Cio酯、Ci-Cio酯对应的酰胺;R 1、R2和R3分 别选自氟、氣、漠、烷基、烷氧基。
[0010]式I所涉及的3,5_双(芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物的制备按照文献 报道方法完成[Martina Bazzaro ,Ravi K.Anchoori ,Mohana Krishna R.Mudiam,01ga Issaenko,Srinivas Kumar,Balasubramanyam Karanam,Zhenhua Lin，Rachel Isaksson Vogel,Riccardo Gavioli,Federica Destro,Valeria Ferretti,Richard B.S.Roden,and Saeed R.Khan.a,β-Unsaturated carbonyl system of chalcone-based derivatives is responsible for broad Inhibition of proteasomal activity and preferential killing of human papilloma Virus(HPV)positive cervical cancer cells, J.Med.Chem.2011,54,449-456；Babasaheb Yadav，Sebastien Taurin，Rhonda J.Rosengren,Marc Schumacher，Marc Diederich，Tiffany J. Somers-Edgar , Lesley Larsen. Synthesis and cytotoxic potential of heterocyclic cyclohexanone analogues of curcumin.Bioorg.Med.Chem.2010,18.6701-6707]〇
[0011] 所述式I所示的3,5-双(芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物的部分典型化 合物如表1所示：
[0012] 表1
[0013]
[0016] 式I所示的3,5_双(芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物作为制备抗食管癌 药物的应用。
[0017] 本发明还保护3,5-双（芳基亚甲基)-1_取代-4-哌啶酮系列化合物及其药学上可 接受的盐组合成的药学上可接受的药物组合物或制剂在制备抗食管癌药物的应用。一种药 物组合物，包含至少一种式I所示的3，5_双(芳基亚甲基)-1_取代-4-哌啶酮系列化合物作 为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
[0018] 本发明所涉及的3,5_双(芳基亚甲基)-1_取代-4-哌啶酮系列化合物，制备简单， 显示出优良的抗食管癌活性，符合新药研发的卫生标准要求。
【具体实施方式】：
[0019] 以下是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
[0020] 本发明对3，5-双(芳基亚甲基)-1_取代-4-哌啶酮系列化合