物进行抗食管癌活性 试验。
[0021] 式I所示的3,5_双(芳基亚甲基)-1_取代-4-哌啶酮系列化合物的部分典型化合物
[0026] 本发明所述3,5_双（芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物的可实现结构不 限于表2所示的结构，可以是与该结构具有抗食管癌癌活性的异构体、取代物或衍生物。
[0027] 实施例1 3,5-双(芳基亚甲基)-1_取代-4-哌啶酮系列化合物1-18的制备
[0028] 3,5-双(芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物1-18的制备按照文献报道方 法完成[Martina Bazzaro,Ravi K.Anchoori，Mohana Krishna R.Mudiam,Olga Issaenko, Srinivas Kumar,Balasubramanyam Karanam,Zhenhua Lin,Rachel Isaksson Vogel, Riccardo Gavioli,Federica Destro,Valeria Ferretti,Richard B.S.Roden,and Saeed R. Khan . a ,β-Unsaturated carbonyl system of chalcone-based derivatives is responsible for broad Inhibition of proteasomal activity and preferential killing of human papilloma Virus(HPV)positive cervical cancer cells, J.Med.Chem.2011,54,449-456；Babasaheb Yadav,Sebastien Taurin , Rhonda J.Rosengren,Marc Schumacher,Marc Diederich, Tiffany J. Somers-Edgar , Lesley Larsen. Synthesis and cytotoxic potential of heterocyclic cyclohexanone analogues of curcumin.Bioorg.Med.Chem.2010,18·6701-6707]〇
[0029] 实施例2 3，5-双(芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物1-18抗食管癌活性 试验
[0030] 3,5-双(芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物1-18抗食管癌活性试验操作 过程
[0031] 细胞培养:肿瘤细胞株按常规方法培养传代，均培养于RPMI 1640,补充10 %热灭 活胎牛血清，2ymol/L谷氨酰胺，1051VL青霉素，100mg/L · 860链霉素，37°C、5%C02培养箱 中饱和湿度下培养，取对数生长期细胞用于实验。
[0032] 使用的肿瘤细胞株有：人食管鳞癌细胞SLMT-l，HKESC-l，HKESC-2和Esophageal由 香港大学生命科学学院提供。
[0033] MTT法比色实验：取对数生长期细胞，调整细胞浓度为1 X 105个/mL接种于96孔培 养板，1〇〇此/孔，培养24h后，加入不同浓度的样品；同时设阴性对照组、阳性对照组（姜黄 素），空白对照组（即只加培养液，不加细胞以调零），每组均设4复孔。共同培养48h后，每孔 加入2(^1^11'1'(511^/1^?83液，？!17.2)，再培养411，弃上清液，每孔加入15(^1^130，振荡 10min，应用酶标仪于570nm处测吸光度值(A)〇
[0034] 数据处理:把MTT法测得的吸光度值，用SPSS 11.0软件进行统计学分析，计算出样 品相对姜黄素为参考的IC50值。3,5_双(芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物1-18的 IC50值见表3-4。其中表3为3,5-双(芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物1-8抗51^-l、HKESC-l、HKESC-2细胞的活性的试验结果对照表;表4为3,5-双(芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物9-18抗Esophageal细胞的活性实验结果对照表。
[0035] 表 3
[0036]
[0037] 由表3得出：化合物1-8对所测试的3种人食管鳞癌细胞SLMT-1、HKESC-1和HKESC-2 与姜黄素本身相比，均表现出很高的抗癌活性，尤其是化合物2、6和7,其抗癌活性最高。所 以这类化合物作为新型抗人食管癌药物，具有明显的潜在开发价值。
[0038] 表4
[0040]表4的测试结果表明，化合物9-18对所测试的人食管癌细胞，除化合物10和12之 外，其余化合物均比姜黄素本身的抗癌活性高，这些化合物作为新型抗人食管癌药物，具有 明显的潜在开发价值。
[0041 ]实施例3 3,5_双(芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物1-18急性毒性试验
[0042] 按照新药研发药物活性评价标准，采用小鼠进行急性毒性试验。采用注射方式用 药，每周2次，在剂量为12.5mg/kg和25mg/kg时，对小鼠的急性毒性进行了试验，3，5-双(芳 基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物1-18的急性毒性试验结果列于表5,如表5所示。
[0043] 表 5
[0044]
[0045]表5的试验结果表明，在12.5mg/kg和25mg/kg的剂量下没有测试出其毒性。姜黄素 和所合成出的3,5_双(芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物1-18,毒性非常低，上述 剂量对小鼠显示不出急毒性。所以该类化合物具有明显优势，即由于该类化合物毒性非常 低，可以通过增加服用量来进一步提高药物的抗癌活性。
[0046]上列详细说明是针对本发明可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发 明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本案的专利保护范围 中。
【主权项】
1. 式I所示的3,5-双(芳基亚甲基)-1-取代-4-赃晚酬系列化合物：其中，R选自Ci-Cio烷基、Ci-Cio烷氧基、Ci-Cio醋、Ci-Cio醋对应的酷胺;Ri、R哺R3分别选 自氣、氯、漠、烷基、烷氧基。2. 根据权利要求1所述的3,5-双(芳基亚甲基)-1-取代-4-赃晚酬系列化合物，其特征 在于，所 述式I所示的3,5-双(芳基亚甲基)-1-取代-4-赃晚酬系列化合物如下表所示：3. 权利要求1或2所述的3,5-双(芳基亚甲基）-1-取代-4-赃晚酬系列化合物作为制备 抗食管癌药物的应用。4. 含有权利要求1或2所述的3,5-双（芳基亚甲基)-1-取代-4-赃晚酬系列化合物及其 药学上可接受的盐组合成的药学上可接受的药物组合物或制剂在制备抗食管癌药物的应 用。
【专利摘要】本发明公开了式I所示的3,5-双(芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物：其中，R选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10酯、C1-C10酯对应的酰胺；R1、R2和R3分别选自氟、氯、溴、烷基、烷氧基。本发明所涉及的3,5-双(芳基亚甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物制备简单，显示出优良的抗食管癌活性，符合新药研发的卫生标准要求。
【IPC分类】C07D213/68, A61P35/00
【公开号】CN105503709
【申请号】CN201510909949
【发明人】宋森川, 陈智勇, 梁慧, 陈江韩, 朱国勋, 周杰, 易洲, 潘文龙
【申请人】中国广州分析测试中心
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月10日