含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，更具体地说涉及4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似化 合物，及其制备方法和它们在抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 喹唑啉是一种重要的含氮杂环母体。在喹唑啉-4(3H)_酮的C5或C6位进行修饰，所 得的衍生物表现出良好的抗肿瘤活性，例如雷替曲塞(Raltitrexed，RTX) [Cunningham，D.; Zalcberg,J,；Maroun,J,；James,R.；Clarke,S.；Maughan,T.S.；Vincent,M.；Schulz ,J.； Baron,M.G.；Facchini,T.Efficacy,tolerability and management raltitrexed monotheraphy in patients advanced colorectal cancer-areview of phase II/III trials.Eur.J.Cancer.2002,38，478_486]和AG337[Webber，S.E.;Bleckman，T.M.;Attard， J.；Deal,J.G.；Kathardekar,V.；ffelsh,K.M.；ffebber,S；Janson,C.A.；Matthews,D.A.； Smithjff.ff.；Freer,S.T.；Jordan,S.R.；Bacquet,R.J.；Howland,E.F.；Booth,C.L.；ffard, R.ff.；Hermann,S.M.；ffhite,J.；Morse,C.A.；Hilliard,J.A.；Bartlett,J.A.Design of thymidylate synthase inhibitors using protein crystal structures the synthesis and biological evaluation of a novel class of 5-substituted quinazolinones.J.Med. Chem. 1993,36(6)，733-746]，它们通过抑制胸昔酸合成酶 (Thymidylate synthetase，TS)而发挥抗肿瘤作用。
[0004] 研究表明，在喹唑啉-4(3H)_酮的C2位连接不同的基团，所得衍生物可通过不同的 机制发挥抗肿瘤活性[Rhee，H.K. ;Yoo, J.H. ;Lee，E. ;Kwon，Y. J. ;Seo，H.R. ;Lee，Y.S.; Choo,H.Y.P.Synthesisand cytotoxicity of 2-phenylquinazolin_4(3H)-0ne derivatives .Eur.J.Med.Chem. 2011，36，3900_3908]。例如，Hour等合成的化合物对微管蛋 白的聚合具有明显的抑制作用，IC5〇值为1. ΙμΜ;其对人卵巢癌1A9和人结肠癌HCT-8细胞系 也都显示出较好的抗增殖活性』05〇值分别为0.09和0.068/!^[!10虹，1. <1.;!1仙耶，1.<1.; Kuo,S.C.；Xia,Y.；Bastow,K.；Nakanishi,Y.6-Alkylamin0-and 2,3-dihydr0-3'-methoxy-2-pheny1-4-quinazolinones and related compounds : their synthesis， cytotoxicity,and inhibition of tubulin polymerization.J.Med.Chem.2000,43, 4479-4487]。
[0006] 又如，Ispinesib是一种特异性的纺锤体驱动蛋白（kinesin spindle protein， KSP)抑制剂，可抑制纺锤体的组装，阻止进一步有丝分裂，从而起到抗肿瘤作用，目前已进 入二期临床试验阶段[Lad，L. ;Luo，L. ;Carson，J.D. ;Wood，K.W. ;Hartman，J.J. ;Copeland， R.A. ；Sakowicz,R.Mechanism of inhibition of human KSP by ispinesib. Biochemistry2008,47(11),3576-3585. Jennifer,J.；Knox,S.T.；Synold, J.J.；Biagi,P.R.C.N.E.L.Phase II and pharmacokinetic study of SB-715992 , in patients with metastatic hepatocellular carcinoma:a study of the national cancer institute of Canada clinical trials group. Invest.New.Drugs .2008,26, 265-272]。
[0008] 另一方面，查耳酮(chalcone，1，3-二苯基-2-丙稀-1-酮)广泛存在于天然植物中， 是合成黄酮类化合物的重要前体，其本身也具有良好的抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗疟疾等生物 活性[Singh，P. ;Anand，A. ;Kumar，V.Recent developments in biological activities of chalcones:A mini 代￥16界上11!'.<1.]^(1.〇16111.2014,85,758-777]。查耳酮由八、8两个苯 环通过α，β-不饱和羰基体系连接构成，文献中通常将与羰基相连的苯环称为A环，而与碳-碳双键相连的称为B环[Ivanova，Y. ;Momekov，G. ;Petrov，0· ;Karaivanova，M. ;Kalcheva， V. Cytotoxic mannichbases of 6-(3-aryl-2-propenoyl)-2(3H)-benzoxazolones.Eur.J.Med.Chem.2007,42,1382-1387.Lawrence,N.J.；Patterson,R.P.； 0oi,L.L.；Cook,D.；Ducki,S.Effects ofα-substitutions on structure and biological activity of anticancer chaleones .Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16, 5844-5848]〇
[0010]研究者通过在A、B环上引入不同的取代基，或者将A、B环替换成芳杂环，合成了大 量具有良好生物活性的查耳酮类似物。例如，Kamal等在A环上引入芳杂环，合成了一系列查 耳酮衍生物并测试了其抗肿瘤活性。结果表明，此系列化合物中a对人乳腺癌MCF-7、人结肠 癌HT-29和HCT-116细胞系的抗增殖活性最好，其GI 5Q值分别为0.31、0.66、0.33μΜ。他们还测 试了 ΙΟμΜ和30μΜ浓度下，化合物b-d对MCF-7细胞周期的影响。结果发现，当浓度为ΙΟμΜ时， 化合物b-d将MCF-7细胞阻滞在G2/M期；而当浓度为30μΜ时，将MCF-7细胞阻滞在G0/G1期 [Kamal,A.；Ramakrishna,G.；Raju,P.；Viswanath,A.；Ramaiah,M.J.；Balakishan,G.；Pal-Bhadra,M.Synthesis and anti-cancer activity of chalcone linked imidazolones.Bioorg.Med.Chem.Lett·2010，20(16),4865-4869]〇
[0012] a ： R = 3,4,5~tr iMeO ； R1 = phenyl
[0013] b ：R = 4-〇H-3-〇Me ；R1 = phenyl
[0014] c ：R = 4-〇H-3-〇Me ；R1 = 4-methoxy phen
[0015] d：R = 4-〇H-3-〇Me ；R1 = 4-chioro phenyl
[0016] Wang等分别以连有取代基的苯并吡喃和吲哚环作为A、B环，合成了如下结构的查 耳酮类似物，并测试了其对人肝癌HepG2、人前列腺癌PC-3和多药耐药型HCT-8细胞系等10 种肿瘤细胞的体外抗增殖活性，其IC5Q值均在1.8μΜ以下，其中对HepG2细胞系的IC5Q值可达 0.22μΜ。该化合物将HepG2细胞阻滞在G2/M期，并能有效抑制微管蛋白的聚合[Wang，G. C.; Li,C.Y.；He,L.；Lei,K.；Wang,F.；Pu,Y.Z.；Yang,Z.；Cao,D.；Ma,L.；Chen,J.Y.；Sang,Y.； Liang,X.L.；Xiang,M.L.；Peng,A.H.；ffei,Y.Q.；Chen,L.J.Design,synthesis and biological evaluation of a series of pyrano chalcone derivatives containing indole moiety as novel anti-tubulin agents.Bioorg.Med.Chem.2014,22(7),2060-2079]〇
[0018] 本课题组曾将2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基分别作为A或B环，合成了如下结构的查 耳酮的类似物，其对人结肠癌HCT-116和人乳腺癌MCF-7细胞具有抗增殖作用[曹胜利，许兴 智，廖蓟，丁盼盼，马丽，张晶晶，唐雪，含2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基的查耳酮类似物及其 制备方法和用途，专利申请号CN201510146525.0]。
【发明内容】
[0020]本发明人将2-甲酰基、2-乙酰基-4-氧代喹唑啉分别与苯乙酮或苯甲醛类化合物 反应，合成了新型的查耳酮类似物，该化合物具有抗肿瘤活性。
[0021 ]本发明的目的是提供一种含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物。
[0022] 本发明的另一个目的是提供上述含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物的制备方 法。
[0023] 本发明的另一个目的是提供包含上述4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物的药用 组合物。
[0024] 本发明的另一个目的是提供包含上述含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物在制 备抗癌药物中的用途。
[0025] 具体地说，本发明提供了一种含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物，如通式（I) 所示：
[0027] 其中，式（I)中Ar1和Ar2中的一个为4-氧代喹唑啉-2-基，即：
[0029] Ar1和Ar2中的另一个为未取代的芳烃基或取代的芳烃基、或者杂环基；
[0030]这里，所述未取代的芳烃基为苯基，所述取代的芳烃基为取代的苯基;所述取代的 苯基是指苯环被一个或两个以上的C1-4烷基、任意个卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧 羰酰基、羟基、卤素(例如氟、氯、溴、或碘）、氨基、硝基或氰基所取代，而且在苯环上取代的 位置没有限定，或者苯环上相邻的两个碳和与其相连的杂原子、亚烷基一起形成5元或6元 杂环，其中杂原子为氮或氧且杂原子个数为2个。更优选地，所述取代的苯基选自2-甲基苯 基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氨基苯 基、4_羟基苯基、4_硝基苯基、4_氛基苯基、4_漠代苯基、4_氣代苯基、4_氣代苯基、3，4_二氣 代苯基、2，4_二氣代苯基、2，4_二氣代苯基、4_二氣甲基苯基、4_羟基_3_甲氧基苯基、2，4_ 二甲氧基苯基、2,5_二甲氧基苯基、3,4_二甲氧基苯基、3,5_二甲氧基苯基、2,4,6_三甲氧 基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、或3，4-亚乙基二氧苯基。
[0031 ] 所述杂环基选自噻吩基、呋喃基、或吡啶基，更优选地为噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡 啶-2-基、吡啶-3-基、或吡啶-4-基。
[0032]作为一种优选地实施方案，本发明提供的式（I)，其中Ar2为4-氧代喹唑啉-2-基， 即为下列式(II)化合物：
[0034] 其中，式(II)中Ar1为未取代的芳烃基或取代的芳烃基；
[0035] 这里，所述未取代的芳烃基为苯基，所述取代的芳烃基为取代的苯基;所述取代的 苯基是指苯环被一个或两个以上的C1-4烷基、任意个卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧 羰酰基、羟基、卤素(例如氟、氯、溴、或碘）、氨基、硝基或氰基所取代，而且在苯环上取代的 位置没有限定，或者苯环上相邻的两个碳和与其相连的杂原子、亚烷基一起形成5元或6元 杂环，其中杂原子为氮或氧且杂原子个数为2个。更优选地，所述取代的苯基选自2-甲基苯 基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氨基苯 基、4_羟基苯基、4_硝基苯基、4_氛基苯基、4_漠代苯基、4_氣代苯基、4_氣代苯基、3，4_二氣 代苯基、2，4_二氣代苯基、2，4_二氣代苯基、4_二氣甲基苯基、4_羟基_3_甲氧基苯基、2，4_ 二甲氧基苯基、2,5_二甲氧基苯基、3,4_二甲氧基苯基、3,5_二甲氧基苯基、2,4,6_三甲氧 基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、或3，4-亚乙基二氧苯基。
[0036]作为一种优选的实施方案，本发明提供的式（I )，其中Ar1为4-氧代喹唑啉-2-基， 即为本发明提供的式(I)为下列式(III)化合物；
[0038] 其中，式（III)中Ar2为未取代的芳烃基或取代的芳烃基、或者杂环基；
[0039] 这里，所述未取代的芳烃基为苯基，所述取代的芳烃基为取代的苯基;所述取代的 苯基是指苯环被一个或两个以上的C1-4烷基、任意个卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧 羰酰基、羟基、卤素(例如氟、氯、溴、或碘）、氨基、硝基或氰基所取代，而且在苯环上取代的 位置没有限定，或者苯环上相邻的两个碳和与其相连的杂原子、亚烷基一起形成5元或6元 杂环，其中杂原子为氮或氧且杂原子个数为2个。更优选地，所述取代的苯基选自2-甲基苯 基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氨基苯 基、4_羟基苯基、4_硝基苯基、4_氛基苯基、4_漠代苯基、4_氣代苯基、4_氣代苯基、3，4_二氣 代苯基、2，4_二氣代苯基、2，4_二氣代苯基、4_二氣甲基苯基、4_羟基_3_甲氧基苯基、2，4_ 二甲氧基苯基、2,5_二甲氧基苯基、3,4_二甲氧基苯基、3,5_二甲氧基苯基、2,4,6_三甲氧 基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、或3，4-亚乙基二氧苯基。
[0040] 所述杂环基选自噻吩基、呋喃基、或吡啶基，更优选地为噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡 啶-2-基、吡啶-3-基、或吡啶-4-基。
[0041] 在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种上述通式(I)化合物，其选自下列 化合物：
[0042] (E)-2-(3-苯基-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物1)
[0043] (E)-2-(3-(2-甲氧基苯基)-3_氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物2)
[0044] (E)-2-(3-(3-甲氧基苯基)-3_氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物3)
[0045] (E)-2-(3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物4)
[0046]