(E) -2-( 3-( 2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1 -烯基)喹唑啉-4 (3H)-酮(化合物5)
[0047] (E)-2-(3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物6)
[0048] (E)-2-(3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物 7)
[0049] (幻-2-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3!〇-酮(化合物 8)
[0050] (E)-2-(3-(4-氨基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物9)
[0051 ] (E)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物10)
[0052] (E)-2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物 11)
[0053] (E)-2-(3-(2-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物12)
[0054] (E)-2-(3-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物13)
[0055] (E)-2-(3-(2,4-二甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物14)
[0056] (E)-2-(3-(4-溴苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物15)
[0057] (E)-2-(3-(4-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物16)
[0058] (E)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物17)
[0059] (E) -2- (3-氧代-3- (4-氟苯基)丙-1 -烯基)喹唑啉-4 (3H)-酮(化合物18)
[0060] (E)-2-(3-(2,4-二氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物19)
[0061 ] (E) -2-( 3-( 4-三氟甲基苯基)-3-氧代丙-1 -烯基)喹唑啉-4 (3H)-酮(化合物20)
[0062] (E)-2-(3-苯基丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物21)
[0063] (E)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物22)
[0064] (E)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物23)
[0065] (E)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物24)
[0066] (E)-2-(3-(2,4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物25)
[0067] (E)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物26)
[0068] (E)-2-(3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物27)
[0069] (E)-2-(3-(3,4-亚乙基二氧苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物28)
[0070] (E)-2-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物29)
[0071] (E)-2-(3-(4-甲基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物30)
[0072] (E)-2-(3-(4-溴苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物31)
[0073] (E)-2-(3-(4-氯苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物32)
[0074] (E)-2-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物33)
[0075] (E)-2-(3-(4-氟苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物34)
[0076] (E)-2-(3-(4-氰基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物35)
[0077] (E)-2-(3_(4-硝基苯基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物36)
[0078] (E)-2-(3-(呋喃-2-基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物37)
[0079] (E)-2-(3-(噻吩-2-基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物38)
[0080] (E)-2-(3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物39)
[0081 ] (E)-2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物40)
[0082] (E) -2- (3-(吡啶-4-基)丙烯酰基)喹唑啉-4 (3H)-酮(化合物41)
[0083]另一方面，本发明提供了如通式（I)所示含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物的 制备方法，当Ar2为4-氧代喹唑啉-2-基，即为本发明提供的式（I)为式（II)化合物，包括如 下步骤：
[0084]中间体(IV)与式(VI)化合物在碱性条件下反应，得到式(II)化合物：
[0086] 式(II)化合物和式(VI)化合物中的取代基Ar1的定义如式(I)化合物；
[0087] 或者，
[0088]当Ar1为4-氧代喹唑啉-2-基，即为本发明提供的式（I)为式（III)化合物，包括如 下步骤：
[0090]中间体(V)与式(VII)化合物在碱性条件下反应，得到式(III)化合物；
[0091 ]式(III)化合物和式(VII)化合物中的取代基Ar2的定义如式(I)化合物。
[0092] 在本发明提供的如通式（I)所示含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物的制备方 法中，其中，所述碱性条件是指在无机碱、有机碱存在下，在水或有机溶剂中，或水和有机溶 剂的混合液中反应，例如采用氢氧化钾，在甲醇中反应。
[0093] 在本发明提供的如通式（I)所示含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物的制备方 法中，其中，中间体(IV)可以通过如下路线合成：
[0094]如路线3.1所示，以2-氨基苯甲酸甲酯为起始原料，与原乙酸三乙酯和乙酸铵反 应，得到2-甲基喹唑啉-4(3H)_酮（VIII)。参考El-Maghraby等[El-Maghraby，M.A.; Koraiem,A.I.M.；Abd El-Latif,F.Μ.Ε.Synthesis,spectral behaviour and biological activity of pyrazolo-pyrimidine cyanine dyes.J.Chem.Tech.Biotechno1.1985,35A, 63-72]报道的方法，用二氧化硒氧化VIII中的甲基，制得2-甲酰基喹唑啉-4(3H)_酮（IV)。 在碱性条件下，使中间体(IV)与不同的苯乙酮类化合物(VI)发生缩合反应，得到喹唑啉酮 作为B环的查耳酮类似物(化合物1-20)。
[0095]
[0096] 路线3丄试剂与反应条件：（a)CH3C(0C2H5)3，Ac0NH4,回流，3011。（13)36〇2，1，4-二氧 六环，回流，2h。（ c)苯乙酮类化合物(VI，Ar^0(?)，CH30H，30 %Κ0Η，室温，24h。
[0097] 在本发明提供的如通式（I)所示含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物的制备方 法中，其中，中间体V可以通过如下路线合成：
[0098]如路线3.2所示，将2-氨基苯甲酸甲酯与原丙酸三乙酯、乙酸铵反应，生成2-乙基 喹唑啉-4(3H)-酮（IX)。中间体IX用二氧化硒氧化，得到2-乙酰基喹唑啉-4(3H)_酮(V)。在 碱性条件下，将中间体V与不同的芳香醛或芳杂醛(VII)发生缩合反应，得到喹唑啉酮作为A 环的查耳酮类似物(化合物21-41)。
[0100] 路线3.2.试剂与反应条件：（&)〇2115(：(0〇211 5)3，厶(3〇顺4，回流，3011。（13)36〇2，1，4-二 氧六环，回流，1 h。（c)Ar2CH0(VII)，CH30H，30%Κ0Η，室温，24h。
[0101] 核磁共振氢谱（?匪R)显示，在所合成的查耳酮类似物中，所有的C = C双键均为 单一的几何构型，而且两个双键碳上的氢的親合常数（coupling constant)为15.6或 16.2Hz，因此均为反式构型（E-configuration) 〇
[0102] 另一方面，本发明提供了一种包含上述4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物的药 用组合物。该药用组合物包括药理学上有效量的式（I)化合物和药学上可接受的辅料。对于 本领域技术人员而言，这些辅料都是已知的，例如，生理盐水，明胶，阿拉伯树胶，乳糖，微晶 纤维素，淀粉，改性淀粉，纤维素，改性纤维素，羟乙酸钠，磷酸氢钙，硬脂酸镁，滑石，胶体二 氧化硅等。此外，这些组合物还可进一步地包含:稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，香味剂， 缓冲剂等。
[0103] 本发明提供的包含上述4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物的药用组合物，根据 需要，能够配制成用于口服给药的固体或液体形式，如片剂、丸剂、口服液等;用于非肠道给 药的无菌溶液、悬浮液或乳液形式，喷雾剂等。
[0104] 例如，片剂配方： 本发明的化合物 1 g
[0105] 乳糖 Mg 淀粉 28 g
[0106] 95%乙醇 适量 硬脂酸镁 0.2 g
[0107] 制备方法为:将原辅料过100目筛，然后混合均匀；用90 %的乙醇制软材，制粒，整 粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得。
[0108] 注射剂配方： 本发明的化合物 10 g 甘露醇 40 g
[0109] 山裂醇 50 注射用水 加至2000 mL 共制得 1000支
[0110]制备方法：
[0111]将甘露醇加入1600mL注射用水中，搅拌溶解;将本发明实施例化合物加入上述溶 液，搅拌溶解;4%的磷酸氢二钠溶液调pH值为4.15;加注射用水至2000mL，加入活性炭，50 °(3保温搅拌20min，过滤脱炭；用0.22μηι的微孔滤膜过滤，灌封。121°C，15min高温湿热灭菌。
[0112] 另一方面，本发明提供了式(I)化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的化合 物可用于治疗乳腺癌，结肠癌等。
[0113] 实验证明，本发明的式（I)的化合物具有抗肿瘤活性，对人乳腺癌(MCF-7)、结肠癌 (HCT-116)细胞的增殖具有抑制作用，可作为抗肿瘤药物或作为抗肿瘤活性成分用于抗肿 瘤药物组合物。
【具体实施方式】
[0114] 以下通过实施例来示例性说明本发明的实施方案，对于本领域的普通技术人员而 言，在本发明的教导下，根据现有技术，对本发明实施方案进行的改进，仍属于本发明的保 护范围内。
[0115]熔点用XT5B或X-4型精密显微熔点仪（控温型）测定，温度未校正。核磁共振氢谱 (? NMR)用Varian NMR system 600MHz超导核磁共振谱仪测定，TMS为内标。高分辨电喷雾 质谱(ESI-HRMS)用Thermo Scientific的LTQ Orbitrap质谱仪测定。
[0116] 苯乙酮、4-氨基苯乙酮、4-氯苯乙酮、3,4-二氯苯乙酮、4-氟苯乙酮、2,4-二氟苯乙 酮、4-硝基苯乙酮、二氧化硒购自天津陶源素公司；4-羟基苯乙酮、4-甲氧基苯乙酮、3-甲氧 基苯乙酮、2-甲基苯乙酮、4-溴苯乙酮、4-三氟甲基苯乙酮、（3，4_亚乙基二氧)苯甲醛购自 百灵威试剂公司；2-甲氧基苯乙酮、2,5_二甲氧基苯乙酮购自TCI试剂公司；2,4_二甲氧基 苯乙酮、2,4,6-三甲氧基苯乙酮、3,4,5-三甲氧基苯乙酮、4-甲基苯乙酮购自Sigma试剂公 司；2，4-二甲基苯乙酮购自Damas-beta试剂公司；其它原料均为市售化学试剂。
[0117] 实施例中使用的人乳腺癌(MCF-7)和结肠癌(HCT-116)和细胞来自首都师范大学 DNA损伤应答北京市重点实验室。所有肿瘤细胞株生长于含有10%胎牛血清、2mM谷氨酸盐 和5 %盘尼西林的培养基(DMEM)中。抗肿瘤活性实验中所使用的Ce 11 Ti ter 96_1$ AQueous单 溶液细胞增殖检测试剂盒（CellTiter96〔R〕AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(MTS))购于Promega公司。
[0118] 缩写词：
[0119] Ph =苯基；
[0120] Quin =喹唑啉-4(3H)_ 酮
[0121] DCM =二氯甲烷；
[0122] m.p.=恪点；
[0123] 咕NMR=核磁共振氢谱；
[0124] ESI_HRMS =电喷雾高分辨质谱；
[0125] DMS〇-d6 =氘代二甲基亚砜；
[0126] MTS = 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-(羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺酸基苯基)_ 2H-四氮唑，内盐
[0127] 准备例1
[0128] 4-氧代喹唑啉-2-基作为B环的查耳酮类似物(化合物1-20)的合成
[0129] 2-甲基喹唑啉-4(3H)_酮(VIII)的制备
[0130] 在反应瓶中加入2-氨基苯甲酸甲酯(6.04g，40mmol)，乙酸铵(7.7g, lOOmmol)和原 乙酸三乙酯（25mL，275mmo 1)，加热回流反应30h。冷却至室温，滤集析出的固体，干燥，粗品 用乙醇重结晶，得白色针状固体4.868，收率76%，111.?.226-229°(3(文献[01?1110，1. ;1^七0， J.；Maruyama,Y.；Masuda,H.；Niwa,T.；Nakagawa,S.；Nakamura,Υ.；Matsuura,A.Discovery and structure-activity relationships of 4-aminoquinazoline derivatives,a novel class of opioid receptor like-1(ORLl)antagonists.Bioorg.Med.Chem.2009, 17(1)，119-132]m.p.230-232°C) </H NMR(600MHz，DMS〇-d6)S:2.61 (s，2H，CH3)，7.65(t，J = 7.8Hz,lH,Quin 6-H), 7.83(d ,J = 7.8Hz , lH,Quin8-H), 7.96(t ,J = 7.8Hz , lH,Quin 7-H), 8.16(d，J = 7.8Hz，lH,Quin 5-H) .ESI-HRMS m/z:C9H9N2〇([M+H] + )计算值：161.0715;实测 值：161.0708.
[0131] 2-甲酰基喹唑啉-4(3H)_酮（IV)的制备
[0132] 将 2-甲基喹唑啉-4(3H)_ 酮(￥111)(0.488,3_〇1)和二氧化硒(0.668,6_〇1)加入 到1，4-二氧六环(50mL)中，加热回流2h。反应液冷却至室温，滤除少量黑色不溶物，滤液用 5%碳酸氢钠溶液调节pH至中性。滤除析出的固体，滤液用二氯甲烷萃取（15mLX4)，合并有 机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过