技术，制造根据规格具有可接受的物理参数和充分溶 出的30mg片剂。
[0536] 另外，成功地制造了在均质系列中具有最高剂量强度的利用干式造粒技术的一个 试验。对于所有剂量强度，物理数据和溶出都是可接受的。
[0537] 7)根据本发明用于沉淀的API的四种剂量强度的示例性制剂 [053引表19:剂量强度30mg、60mg、120mg和240mg莱特莫韦的示例性制剂 [0539]
[0540] 8)用于沉淀的莱特莫韦的干式造粒的滚压机
[0541] 随后，将干式造粒过程转移至滚压机。与用于初始可行性批料的研磨机对压块的 压缩相比，滚筒压实是更容易放大规模的干式造粒方法。与使用压片机(压制药片）和研磨 的干式造粒相比，也通过使用Gedeis Mimpactor?滚压机来改进粉末流动。通过使用更粗 糖等级的微晶纤维素来进一步优化制剂。"初始"和"优化"制剂示于下表20中。
[0542] 表20:用于滚筒压实的作为干式造粒的沉淀的莱特莫韦的优化制剂
[0543]
[0544] 8)的结果：
[054引随后在对压缩特性无负面影响的情况下将干式造粒方法规模放大至12kg批量大 小。在60mg剂量强度片剂和240mg剂量强度片剂代表性样品的压片过程开始、中间和最后所 获取样品的含量均一性显示出莱特莫韦在片剂共混物内的均质性。所有片剂强度的溶出结 果都是可接受的。
[0546] 9)片剂制剂中的无定形莱特莫韦的所提出的存放期规格
[0547] 表21所提出的莱特莫韦片剂的规格和测试方法
[054引
[0549] nMT =不多于
[0550] 10)长期稳定性
[0551] 利用颜色、溶出、降解产物的测试和在规律时间间隔下的测定法来进行长期稳定 性研究W证实无定形莱特莫韦沉淀物片剂的稳定性。
[0552] 在运些研究中使用的分析方法报道于表21中。另外，进行崩解、水含量和硬度/断 裂负载作为信息测试。
[0553] 将包装在具有防儿童开启瓶盖的45ml HDPE瓶中的每种剂量强度的莱特莫韦沉淀 物片剂的一个批次的样品储存在25°C/60%相对湿度和40°C/75%相对湿度下。报道了在储 存36个月后的稳定性数据。
[0554] 进行了附加的强制降解研究。将每种剂量强度的莱特莫韦的一个批次在60°C下储 存3个月。为了评估水解稳定性，将20mg剂量强度的一个批次在40°C/75%相对湿度下开放 储存3个月。
[0555] 稳定性研究结论
[0556] 在整个研究持续时期(36个月）内，所有测试参数（即外观、溶出、降解产物和测定 法)都符合存放期规格。莱特莫韦在长期储存条件(25°C/60 %相对湿度)下和在加速储存条 件(40°C/75%相对湿度)下是稳定的；未观测到显著变化。检测到降解产物仅轻微增加(最 多0.2%)。最大单一降解产物保持低于0.5%。代表性稳定性数据报道于图8:a) ;b) ;c)的表 格中。
[0557] 因为在36个月稳定性研究后可用的数据(在25°C/60%畑下的实时数据)完全符合 存放期规格，并且考虑到降解产物没有显著增加，在储存期间无结晶迹象或质量发生任何 其他负面变化，所W对于两种测试剂量强度指定36个月的存放期。
[0558] 11)呈无定形状态的莱特莫韦的绝对生物利用度
[0559] 在临床试验群组1中的药代动力学目标：
[0560] 评估在口服施用30mg呈无定形状态的莱特莫韦相对于30分钟静脉内施用30mg莱 特莫韦(于150ml盐水溶液0.9 %中）后的绝对生物利用度。
[0561 ] 设计
[0562]在开放标签、随机化(对于治疗顺序）、单中屯、交叉设计(2个时期）中在12名健康女 性受试者中进行试验群组1。受试者在一个时期内经由30分钟输注接受单一静脉内剂量为 30mg的莱特莫韦Γ参考"）并且在另一个时期内接受单一口服剂量为30mg的呈无定形状态 的莱特莫韦Γ测试"）。在两个时期内，受试者从第-1天至第4天(在第1天给药后72小时)在 室内（in-house)。两个时期（即给药)之间的洗脱期为至少一周。评估群组1中的30mg剂量 (参见图7a和图7b)。
[056引方法
[0564] 使用l.OOng/mL的定量下限化L0Q)测定莱特莫韦的血浆浓度。在WinNonlin中使用 实际取样时间计算群组1的药代动力学参数AUCo-oo、Cmax、F、AUCo-爾、tmax、λζ、11/2Z、化/F、化、 Vd/F、Vd、MRT、AUCq-oo/D、Cmax/D、AUCq-號/D。针对血浆浓度和所推导的药代动力学参数计算 描述性统计。统计学包括样本大小(η)、平均值、标准偏差(SD)、变异系数百分比（％CV)、几 何平均值、中位值、最小值和最大值。在群组1中，使用线性混合作用模型，通过比较呈无定 形状态的日服莱特莫韦（测试)和静脉内莱特莫韦（参考）的log转换的AUCo-爾和AUCo-oo值， 在统计学上探索莱特莫韦的绝对生物利用度。在统计学分析中仅包括成对观测结果。
[0565] 药代动力学结果：
[0566] 参见图7a和图7b。
[0567] 结论；
[0568] 在单一30mg 口服和静脉内（30分钟输注)剂量的莱特莫韦之后，基于AUC日-蕭的统计 学分析，莱特莫韦的绝对生物利用度是76 %。
[0569] 12)BET比表面积分析
[0570] 在不同批次的沉淀的无定形莱特莫韦上进行BET比表面积分析。在根据W0 2006/ 133822的实施例11制造的一批莱特莫韦（称为BXR3GBL)上进行BET比表面积分析。所述分析 的结果示于下表22中：
[05川表22邸T比表面积分析
[0572]
[0573] 从表22中可W得出，根据现有技术WO 2006/133822制备的批次BXR3G化具有平均 BET值为0.64mVg的SSA，而本发明的沉淀的无定形莱特莫韦具有平均BET值范围为1.03m2/g (试验编号 40483515)至 2.25m^g(试验编号 40479198)的 SSA。
[0574] 特定邸T方法由W下参数表征：
[05巧]原理：在77K下氮气吸附；根据化unaue;r,Emmett和化lle;r(BET)的方法 [0576] 方法:根据USP<84於的体积测定方法(方法II)
[05"77]仪器：Tristar 3000AacPr邱 061 (Micromeritics)
[057引样品质量:约1.5-2.5g
[0579]样品制备:在40°C下在真空(最终真空<2.7Pa)下脱气2小时
[0580] 压力范围p/p0:0.05-0.15(3个数据点）。
[0581] 13)激光衍射粒度分布分析(Mastersizer 2000)
[0582] 在两个批次的本发明的沉淀无定形莱特莫韦和一个批次的根据WO 2006/133822 的实施例11制造的无定形莱特莫韦（称为BXR3GBL)上，同时使用Mastersizer 2000 (Malvern Instruments)的激光衍射技术，进行激光衍射粒度分布分析。分析结果个粒 度分布图表形式呈现于图9(a-c)中并且结果的数值部分示于下表23中：
[0583] 表23激光衍射粒度分布分析(Mastersizer 2000)与另一次邸化k表面积测量
[0584]
[0585] 从表23中可W得出，通过根据W0 2006/133822的实施例11的方法制备的现有技术 批次BXR3G化相比于本发明的沉淀的无定形莱特莫韦表现出显著更高的粒度中位值。运表 明BXR3G化的粒度分布明显高于根据本发明的沉淀的无定形莱特莫韦的粒度分布。
[0586 ]特定PSD分析方法由W下参数表征：
[0587] 装置:Mastersizer 2000,具有干式分散
[0588] 程序：Fraunhofer;称入量：0.3-0.4g
[0589] 测量时间：20秒
[0590] 背景时间：6秒
[0591] 遮蔽限度:0.5 %至6 %
[0592] 样品盘:微体积;具有球的小筛
[0593] 进料速率:45-55 %
[0594] 分散压力：2.5己
[0595] 进行四次独立分析并且将结果取平均值。
[0596] 14)通过气相色谱法进行纯度测定
[0597] 通过气相色谱法对四个批次的沉淀的无定形莱特莫韦进行纯度测定并且对一个 批次的根据W0 2006/133822的实施例11制造的无定形莱特莫韦（称为BXR3GBL)进行纯度测 定。分析结果示于下表24中：
[0598] 表24通过气相色谱法进行纯度测定
[0599]
[0600] 从表24中可W得出，根据WO 2006/133822的实施例11制备的现有技术批次 BXR3G化相比于通过本发明方法获得的沉淀的无定形莱特莫韦显示出显著增加的有毒杂质 含量。
【附图说明】
[0601] 图1:沉淀实验。条目1-3:用甲醇、乙醇和乙腊蒸馈除去MTBE;通过添加水沉淀莱特 莫韦。条目4:用丙酬蒸馈除去MTBE;通过添加至水来沉淀莱特莫韦。条目5-6:反向沉淀:分 别向丙酬和乙腊溶液添加水。条目7-11:使用甲醇、乙醇、乙腊、DCM和MTBE作为挥发性溶剂 进行滚筒干燥的莱特莫韦的滚筒干燥器模拟。指示产率因玻璃壁上的物质损失而减少。 [060引图2:示出来自图1的条目11的XRPD衍射图。使用MT肥作为挥发性溶剂通过滚筒干 燥的莱特莫韦的滚筒干燥器模拟来分离条目11的样品。该图对于无定形固体如莱特莫韦来 说是典型的。所有其他衍射图（条目1至10)相对于条目11的衍射图来说是基本上相同的。显 然，所有分离技术都产生无定形物质(也参见图1中的"根据XRTO的形态"一栏）。
[0603] 图3:分离的莱特莫韦的HPLC色谱图。
[0604] 图4:无定形莱特莫韦的拉曼光谱。根据欧洲药典VI版，使用光谱仪化uker RFS 100/S型拉曼光谱仪如下进行拉曼光谱测量:激发激光功率400mW，分辨率2cnf 1，扫描次数= 128，采集范围3300-Ocnfi，孔径5.0mm，96孔板玻璃小瓶，和线性基线校正的光谱处理，归一 化。图4示出固体莱特莫韦（1)和溶解的莱特莫韦(2)相比于DMS0(3)的比较。与图2的XRTO结 果一致，使用拉曼光谱也证实固体莱特莫韦是无定形的。
[0605] 图5:无定形莱特莫韦在水中的溶解度。
[0606] 图6:莱特莫韦的PH溶解度曲线。
[0607] 图7a和图7b:药代动力学结果。测试莱特莫韦在30mg亚治疗剂量下的绝对生物利 用度。
[0608] 图8:a)测试240mg莱特莫韦的片剂稳定性特性;b)测试60mg莱特莫韦的片剂稳定 性特性;C)测试120mg莱特莫韦的片剂稳定性特性。
[0609] 图9:a)根据本发明的一批沉淀的莱特莫韦（1300750)的粒度分布图表显示具有约 2至3分钟的时间差的不同部分;b)根据本发明的另一批沉淀的莱特莫韦（1300735)的粒度 分布图表显示具有低于2分钟的时间差的不同部分;C)根据WO 2006/133822 A1的实施例11 制造的一批莱特莫韦（称为BXR3GBL)的粒度分布图表显示具有约2分钟的时间差的不同部 分。
[0610] 图10:本发明的批次10101001的沉淀的无定形莱特莫韦在25°C/60%相对湿度(长 期条件)下的稳定性数据。
[0611] 图11:本发明的批次09041001的沉淀的无定形莱特莫韦在25°C/60%相对湿度下 持续48个月的稳定性数据。
[0612] 图12:莱特莫韦的优选合成路线的反应方案。步骤4)-溶剂切换之前的左下方的星 号指示根据本发明起始分离的步骤。本文中，最优选的分离方法示例性示出溶剂切换为丙 酬(4)，接着喷雾沉淀至水中（5)。然后通过离屯、分离。
【主权项】
1. 下式(I)表示的莱特莫韦，其呈无定形状态并且适合用于固体口服剂型中，其中所述莱特莫韦的特征在于 i)当进行肥T比表面积分析时，比表面积为至少ImVg 和/或 i i)当进行粒度分布分析时，粒度分布中位值不超过10皿。2. 根据权利要求1所述的莱特莫韦，其中所述无定形状态的特征在于，当通过Ξ种标准 XRPD方法i)、ii)或iii)中的任一种测定所述莱特莫韦时，在2%的检测限内没有可检测的 结晶含量/信号； 其中在i)中，在具有1.9mm(直径）的有效表面积的旋转样品支架上制备莱特莫韦粉末 样品；使用装备有LynxEye PSD检测器和Μβ滤波器并利用在40kV和30mA下操作的化Κα福射 的化uker D8 Advance粉末衍射仪来记录粉末衍射图案；并且使用步长0.06°与步进时间 0.5秒进行测量； 其中在ii)中，使用装备有次级石墨单色器并利用在40kV和30mA下操作的CuKa福射的 Siemens粉末衍射仪D5000;有效表面积等于6 X 10mm;并且使用步长0.02°与步进时间2秒进 行测量； 其中在iii)中，在0° <2 0 <100°的扫描范围和Δ (2 0 )=0.005°的步宽下，使用装备有 Ge;rmanium( 111)单色器616.2和来自Huber的成像板Guinier相机G670并利用在40kV和30mA 下操作的CuKa福射的Seifert X射线管DX-Cu8*0,4-S。3. 根据权利要求1或2所述的莱特莫韦，其中所述呈无定形状态的莱特莫韦是具有5.55 的pl的两性离子。4. 根据前述权利要求中任一项所述的莱特莫韦，其能够通过W下方法获得： a)提供莱特莫韦的有机溶液，和W下中的任一种： bl)通过在30°C至60°C、特别是40°C至50°C的溫度下将在挥发性有机溶剂、特别是丙酬 中的所述有机溶液进行滚筒干燥来分离所述莱特莫韦，并且随后干燥所得的无定形莱特莫 韦，或 b2)通过使无定形莱特莫韦从水混溶性溶剂、特别是丙酬或乙腊沉淀至作为反溶剂的 过量水中来分离所述莱特莫韦，并且随后过滤或离屯、所得的莱特莫韦。5. 根据权利要求4所述的莱特莫韦，其中根据步骤b2)的方法具有最终干燥步骤。6. 根据权利要求4或5所述的莱特莫韦，其中在步骤bl)或b2)中获得的莱特莫韦通过湿 式造粒进行加工。7. 根据权利要求4或5所述的莱特莫韦，其中在步骤bl)或b2)中获得的莱特莫韦通过干 式造粒进行加工。8. 根据权利要求4至7中任一项所述的莱特莫韦，其中所述呈无定形状态的莱特莫韦不 是通过莱特莫韦于有机溶剂中的溶液的喷雾干燥或蒸发来分离的。9. 根据权利要求4至8中任一项所述的莱特莫韦，其中在步骤b2)下，所述呈无定形状态 的莱特莫韦不是通过使用醇、特别是甲醇或乙醇或者使用THF或1邸沉淀来分离的。10. -种用于获得根据权利要求1至3中任一项所述的莱特莫韦的方法，其包括W下步 骤： a)提供莱特莫韦的有机溶液，和W下中的任一种： bl)通过在30°C至60°C、特别是40°C至50°C的溫度下将在挥发性有机溶剂、特别是丙酬 中的所述有机溶液进行滚筒干燥来分离所述莱特莫韦，并且随后干燥所得的无定形莱特莫 韦，或 b2)通过使无定形莱特莫韦从水混溶性溶剂、特别是丙酬或乙腊沉淀至作为反溶剂的 过量水中来分离所述莱特莫韦，并且随后过滤或离屯、所得的莱特莫韦。11. 根据权利要求10所述的方法，其在步骤b2)之后还包括最终干燥步骤。12. 根据权利要求10或11所述的方法，其还包括通过湿式造粒加工在步骤bl)或b2)中 获得的莱特莫韦的步骤。13. 根据权利要求10或11所述的方法，其还包括通过干式造粒加工在步骤bl)或b2)中 获得的莱特莫韦的步骤。14. 根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中步骤b2)中的沉淀不是在使用醇或 使用THF或MEK时进行的。15. -种固体药物制剂，其包含呈无定形状态的莱特莫韦，其中所述固体药物制剂能口 服施用。16. 根据权利要求15所述的固体药物制剂，其包含如权利要求1至9中任一项所述的呈 无定形状态的莱特莫韦。17. 根据权利要求15或16所述的固体药物制剂，其还包含聚维酬、交联簇甲纤维素钢、 微晶纤维素、胶态无水二氧化娃和硬脂酸儀。18. 根据权利要求17所述的固体药物制剂，其中包含30.0%至50.0%w/w的量的所述呈 无定形状态的莱特莫韦，包含2.0%至10.0%w/w的量的所述聚维酬，包含2.0%至10.0%w/ W的量的所述交联簇甲纤维素钢，包含20.0%至70.0%w/w的量的所述微晶纤维素，包含 0.5 %至5.0%w/w的量的所述胶态无水二氧化娃，W及包含0.1 %至5.0 %w/w的量的所述硬 脂酸儀。19. 根据权利要求15至18所述的固体药物制剂，所述固体药物制剂当W包含至少5mg的 呈无定形状态的莱特莫韦的所述制剂口服施用时，有效达到70% ±30%的莱特莫韦的绝对 生物利用度。20. 根据权利要求15至18中任一项所述的固体药物制剂，其中当使用欧洲药典方法 2.9.3、装置2，在50巧111的奖叶速度下在37.0°〇±0.5°(3下在10001111 0.蝴肥1/0.2%月桂基 硫酸钢介质中测试并通过反相HPLC在时间点30分钟如下测量呈无定形状态的莱特莫韦的 溶出时，呈无定形状态的莱特莫韦表现出在30分钟内溶出度巧0 %，优选地在30分钟内溶出 度>60%，更优选地在30分钟内溶出度>70%，甚至更优选地在30分钟内溶出度>80%，最优 选地在30分钟内溶出度>90% : HPLC操作条件： 巧;； Wa化rs Symmetry Nucleosil 100 C]8，40 mm X 4.0 min, ΙΟμιη 检测波长： 巧6 nm. 大致运行时间： 4分钟 大致保留財间： 13分钟 柱温度： 4(TC 注射体积: 20 流遽： 1.5 ml/inin 流动相： 缓冲液脚4.:獻艺腊；55/45如V。21. 根据权利要求15至20中任一项所述的固体药物制剂，其中所述固体药物制剂是立 即释放制剂，其特征在于使用USP装置I在10化pm下或使用USP装置II在50巧m下在900ml或 更小体积的每种W下介质中，在30分钟内溶出不少于85%的量的所述呈无定形状态的莱特 吴韦： (1) 酸性介质，例如不含酶的USP模拟胃液； (2) pH4.5缓冲液;和 (3) pH 6.8缓冲液或不含酶的USP模拟肠液。22. 根据权利要求15至21中任一项所述的固体药物制剂，其中当通过梯度反相HPLC如 下测定时，所述呈无定形状态的莱特莫韦在室溫25°C和60%相对湿度下储存期间表现出至 少36个月的化学稳定性： HPLC操作条件： 巧： Intertsil ODS川5 μ!η或巧效物 溶剂 己臆洒.1NHC1; 1 + 7(v/v) 洗脱液A: 水，pH. 2.40; B:乙腊 检测波长： 235 nm 柱温度： 4iTC 注射体积： 15 μL^ 流速： l.Oml/mm 运行时闻; 30分钟。23. 根据权利要求15至22中任一项所述的固体药物制剂，其用于与瘤疹病毒群相关、优 选地与巨细胞病毒(CMV)相关、甚至更优选地与人类巨细胞病毒化CMV)相关的疾病的预防 方法或治疗方法中。24. 根据权利要求23所述的固体药物制剂，其用于选自W下的疾病的预防方法或治疗 方法中：受试者中的HCMV感染，特别是患有AIDS、HCMV肺炎、HCMV脑炎W及胃肠道和全身性 HCMV感染的受试者中的HCMV感染，新生儿和儿童中的HCMV感染，孕妇的急性HCMV感染，免疫 抑制癌症患者中的HCMV感染、需要处理HCMV介导的肿瘤进展的HCMV阳性癌症患者中的HCMV 感染。
【专利摘要】本发明提供无定形莱特莫韦和其可口服施用的固体药物制剂(立即释放制剂)。所述无定形莱特莫韦当从有机溶液中分离出来时适合于立即释放制剂，所述无定形莱特莫韦的分离是通过在30℃至60℃的温度下将在挥发性有机溶剂、特别是丙酮中的有机溶液进行滚筒干燥，并且随后干燥所得的无定形莱特莫韦；或通过从选自丙酮或乙腈的水混溶性溶剂沉淀至作为反溶剂的过量水中来分离所述无定形莱特莫韦，并且随后过滤或浓缩所得无定形莱特莫韦。所述无定形莱特莫韦的立即释放制剂旨在用于与疱疹病毒群相关、优选地与巨细胞病毒(CMV)相关、甚至更优选地与人类巨细胞病毒(HCMV)相关的疾病的预防方法或治疗方法中。
【IPC分类】A61K31/517, C07D239/84, A61P31/22
【公开号】CN105555771
【申请号】CN201480040969
【发明人】维尔弗里德·施瓦布, 迪尔克·云格, 克里斯蒂安·施克安德尔, 威尔雅纳·梅尔滕斯, 迈克尔·利默特, 克莱门斯·博特, 马蒂亚斯·贝尔韦, 妮科尔·林德曼
【申请人】艾库里斯抗感染治疗有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年6月19日
【公告号】CA2916143A1, EP3010891A1, US20160145216, WO2014202737A1