一类新型肟醚衍生物、其制备方法及其作为药物的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及与糖尿病相关的药物学领域，具体涉及一种新型的肟醚衍生物、其制 备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的应用。本 发明中涉及的肟醚衍生物结构在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种能量代谢疾病，分为1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和2型糖尿病 (非-胰岛素依赖性糖尿病）。目前全球约有3.66亿糖尿病患者，占世界人口的6.4 %，其中2 型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90~95%。
[0003] 糖尿病可以通过饮食调节和锻炼治疗。当这些不能缓解症状时，需要进行药物治 疗。目前糖尿病的治疗药物包括:双胍类如二甲双胍，能够减少肝脏中葡萄糖的形成;磺酰 脲类如格列本脲，能够刺激胰腺细胞分泌更多的胰岛素;噻唑烷二酮类如匹格列酮，通过 激活氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-γ )增强胰岛素的生物效用;α_葡萄糖苷酶抑制 剂如阿卡波糖，能够抑制肠道内葡萄糖的生成;胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)类似物如利拉鲁 肽，能够促进胰腺的β细胞分泌胰岛素;二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂如西格列汀，能够抑 制体内GLP-1的降解。但是，目前现有的治疗糖尿病的方法都有一定的缺陷。例如胰岛素注 射剂和磺酰脲类，可能引起低血糖和体重增加副作用;二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和 GLP-1类似物可能引起胃肠道副作用；PPAR-γ激动剂可能引起体重增加和水肿副作用； DPP-IV抑制剂可能引起咽上部炎、头疼和感染副作用。针对多个领域的研究正在进行，以期 为糖尿病患者带来更安全有效的新型降血糖药物。
[0004]游离脂肪酸受体(FFAR)是近几年去孤儿化的G蛋白偶联受体(GPCRs)。目前已确定 的自由脂肪酸受体有G蛋白偶联受体40 (GPR40)家族，包括GPR40 (也称游离脂肪酸受体1， FFA1)、GPR41 (也称也称游离脂肪酸受体3，FFA3)、GPR43(也称也称游离脂肪酸受体2，FFA2) 以及其它家族的6?1?84、6?1?120。6?1?40是在寻找新的促生长激素神经肽-甘丙肽受体(6六1^) 亚型时发现的孤儿型GPCR，在胰腺β细胞和分泌胰岛素的细胞系中高度表达。GPR40能结合 如软脂酸，硬脂酸，油酸，亚油酸和亚麻酸等血浆中的脂肪酸实现多种生理机能。例如长链 游离脂肪酸与GPR40结合后激活，诱导细胞内钙离子水平升高，增强葡萄糖刺激的胰岛素的 分泌(GSISKGPR40调节剂发挥肠促胰岛素作用来促进GISI，此外也可与多种治疗糖尿病药 物联合使用。基于以上，GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其是2型糖尿病，肥 胖胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他代谢综合征病症。以GPR40为潜在的治疗靶点，发 现和改造具有GPR40激动活性的化合物具有重要的研究价值和应用前景。
[0005] 目前已经公开了一系列GPR40激动剂的专利申请，其中包括W02004041266， W02005087710,W02005051890,W02006083781,W02007013689,W02008066097, W02009054390，W02010085525，W02015024448，W02015088868等。
[0006] 本发明涉及结构新颖的肟醚衍生物，其具有优异的GPR40激动活性和体内降糖活 性。因此所述肟醚衍生物及其可药用盐可以潜在的用于治疗或者预防糖尿病及相关疾病， 具有广阔的开发前景。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
[0008]
[0009] 其中：
[0010] 环A选自芳基或杂芳基；
[0011] Ri和R2各自独立选自氣、卤素、羟基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基，其中所述烧 基、环烷基、烷氧基任选进一步被个或多个选自卤素、羟基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、环 烷基的基团所取代；
[00?2] R3选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
[0013] R4选自氢、卤素、烷基、烷氧基。
[0014] 本发明的优选方案，优选以下通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
[0015] 其中：
[0016] 环A优选自苯环或噻吩环；
[0017]心和办各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基，其中所述烷 基、环烷基、烷氧基任选进一步被个或多个选自卤素、羟基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、环 烷基的基团所取代；
[00?8] R3选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
[0019] R4选自氢、卤素、烷基、烷氧基。
[0020] 优选的通式（I)化合物或其可药用的盐：
[0021] 其中：
[0022] 环A优选自苯环或噻吩环；
[0023]心和办各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、&-C6烷基、&-C6烷氧基、环烷基，其中所 述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基的基 团所取代；
[0024] R3优选自&-C6烷基、&-C6烷氧基、环烷基、杂环基、芳基；
[0025] R4优选自氢、氟、d_C6烷基、&-C6烷氧基。
[0026] 更优选的通式（I)化合物或其司药用的盐：
[0027] 其中：
[0028] 环A优选自苯环或噻吩环；
[0029]心和办各自独立选自氢、F、Cl、&-C6烷基、&-C6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选 进一步被一个或多个选自F、羟基、氰基、&-〇5烷基的基团所取代；
[0030] R3优选自d-C6烷基、&-C6烷氧基、芳基；
[0031 ] R4优选自氢、氟、d-C6烷基、&-C6烷氧基。
[0032]更优选的本发明具有通式(I)的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
[0033] 2-(6-(4-(2-甲氧亚胺基-2-苯乙氧基）苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃-3-基）乙 酸(1 _1);
[0034] 2-(6-(4-(2-(2-氟苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃-3-基）乙酸（1-2);
[0035] 2-(6-(4-(2-(3-氟苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-3);
[0036] 2-(6-(4-(2-(4-氟苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-4);
[0037] 2-(6-(4-(2-(2-甲苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-5);
[0038] 2-(6-(4-(2-(3-甲苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-6);
[0039] 2-(6-(4-(2-(4-甲苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-7);
[0040] 2-(6-(4-(2-(3-氯苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-8);
[0041 ] 2-(6-(4-(2-(4-氯苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-9);
[0042] 2-(6-(4-(2-(3-三氟甲苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并 呋喃-3-基）乙酸（1-10);
[0043] 2-(6-(4-(2-(4-三氟甲苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并 呋喃-3-基）乙酸（1-11);
[0044] 2-(6-(4-(2-(4-甲氧苯基)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并 呋喃-3-基）乙酸（1-12);
[0045] 2-(6-(4-(2-(3，4_二氟苯基)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯 并呋喃-3-基）乙酸（1-13);
[0046] 2-(6-(4-(2-(2,4_二氯苯基)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯 并呋喃-3-基）乙酸（1-14);
[0047] 2-(6-(4-(2-甲氧亚胺基-2-(噻吩-2-基）乙氧基）苄氧基）-2,3_二氢-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-15);
[0048] 2-(6-(4-(2-乙氧亚胺基-2-苯乙氧基）苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃-3-基）乙 酸(1-16);
[0049] 2-(6-(4-(2-丙氧亚胺基-2-苯乙氧基）苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃-3-基）乙 酸(1-17);
[0050] 2-(6-(4-(2-异丁氧亚胺基-2-苯乙氧基）苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃-3-基） 乙酸（1-18);
[0051 ] 2-(6-(4-(2-环丙甲氧亚胺基-2-苯乙氧基）苄氧基）-2,3_二氢-1-苯并呋喃-3- 基）乙酸（1-19);
[0052] 2-(6-(4-(2-苄氧亚胺基-2-苯乙氧基）苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃-3-基）乙 酸(1-20);
[0053] 2-(6-(3-氟-4-(2-甲氧亚胺基-2-苯乙氧基）苄氧基)-2，3_二氢-1-苯并呋喃-3- 基）乙酸（1-21);
[0054] 2-(6-(2-氟-4-(2-甲氧亚胺基-2-苯乙氧基）苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃-3- 基）乙酸（1-22);
[0055] 2-(6-(3-甲氧基-4-(2-甲氧亚胺基-2-苯乙氧基）苄氧基）-2,3-二氢-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-23)。
[0056] 本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的所述化合物或其 可药用的盐及适当的载体、稀释剂或赋形剂。
[0057] 本发明同时涉及所述的化合物或其可药用的盐或其药物组合物在制备治疗糖尿 病和代谢综合症药物中的应用。
[0058]发明的详细说明
[0059] 除非另有说明，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
[0060] "烷基"指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1 至10个碳原子的烷基，较优选含有1至6个碳原子的烷基，更优选含有1至3个碳原子的烷基， 最优选为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的， 当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独 立地选自卤素、羟基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取 代。
[0061 ] "环烷基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子， 优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实 施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚 三烯基、环辛基等
[0062] "芳基"指具有共辄的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻 碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂 环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
[0063] 芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烧硫基、烷基氣基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氛基、环烧 基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烧硫基、杂环烧硫基的基团所取代。
[0064] "杂芳基"指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括 氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如咲喃基、噻吩基、啦啶基、P比略 基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环 基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
[0065] 杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以 下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烧硫基、烷基氣基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氛 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烧硫基、杂环烧硫基的基团 所取代。
[0066] "烷氧基"指-0-(烷基)和-0-(未取代的环烷基），其中烷基的定义如上所述。非限 制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基 等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基 团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烧硫基、烷基氣基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氛基、 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烧硫基、杂环烧硫基的基团所取 代。
[0067] "任选"或"任选地"意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括 该事件或环境发生或不发生地场合。例如，"任选被烷基取代的杂环基团"意味着烷基可以 但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
[0068] "取代的"指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1~3个氢原子 彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本 领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取 代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳 定的。
[0069] "药物组合物"表示含有一种或多种本发明所述化合物或其可药用的盐，或其前药 与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的 是促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在生物体内发挥生物活性。
[0070] 本发明所述通式（I)化合物可通过以下步骤合成：
[0071 ]将通式（II)表示的化合物以离去基团取代得到通式化合物（III )，其与化合物IV 在碱的存在下反应