，7.09(d，J = 7.7Hz，lH)，6.93(d，J = 7.2Hz，2H)，6.57-6.25(m，2H)， 5.26(s，2H)，4.92(s，2H)，4.67(t，J = 9.0Hz，lH)，4· 17(t，J = 7.8Hz，lH)，4.05(d，J = 7.lHz，2H)，3.68-3.65(m，lH)，2.69,2.64(dd，J=16.6,5.3Hz，lH)，2.45-2.41(m，lH)， 1.19-1.06(m，lH)，0.56(d，J = 8.0Hz，2H)，0.34(d，J = 4.6Hz，2H).13C NMR(75MHz，DMS0-d6) δ :177.21，166.49,159.12,158.36,157.31，134.28,131.06,129.21，128.76,127.86， 127·13，123·81，114·59，105·29,97·16,80·67,75·75,73·04,70·82,41·25,37·76,8·61， 2.32.ESI-MS m/z:486.2[M-H]-·Anal.calcd.For C29H29N〇6:C，71.44;H，6.00;N，2.87; Found:C，71.41;H，6.01;N，2.86.
[0206] 实施例22
[0207] 2-(6-(4-(2-苄氧亚胺基-2-苯乙氧基）苄氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基）乙 酸(1-20)
[0208]
[0209] 合成方法同1-16,得白色固体0.47g，熔点148-150°C，产率78%。
[0210] 4 MMR(300MHz，DMS〇-d6)δ : 12 · 37(brs，1H)，7·65(d，J =11·4Hz，2H)，7·48-7·40 (m，9H)，7.24(d，J = 7.0Hz，lH)，7.08(d，J = 7.9Hz，lH)，6.94-6.81 (m，2H)，6 ·51-6·33(ι?， 2H)，5.27(s，4H)，4.90(s，2H)，4.66(t，J = 9.0Hz，lH)，4.27-4.10(m，lH)，3 ·65-3·61(ι?， 1H)，2.62,2.57(dd，J=16.5,4.9Hz，lH)，2.38,2.33(dd，J=16.4,9.3Hz，lH) .13C 匪R (75MHz，DMS0-d6)δ :177.31，165.38,159.61，158.42,157.33,137.53,134.02,131.23， 129.98,128.87,128.64,127.12,126.56,125.07,124.34,123.72,114.26,107.00,102.08， 77.86,74.25,73.82,70.34,40.71,37.89.ESI-MS m/z：522.2[M-H]_.Anal.calcd. For C32H29N〇6:C，73.41;H，5.58;N，2.68 ;Found:C，73.45;H，5.57;N，2.67.
[0211] 实施例23
[0212] 2-(6-(3-氟-4-(2-甲氧亚胺基-2-苯乙氧基）苄氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基）乙酸（1-21)
[0213]
[0214] 合成方法同1-1，得白色固体〇.38g，恪点126-128°C，产率73%。
[0215] ΧΗ NMR(300MHz,DMS0-d6)5：12.39(brsaH) ,7.65,7.63(ddJ = 6.6,2.9Hz , 2H), 7.46-7.37(m，3H)，7.27-7.14(m，3H)，7.09(d，J=7.8Hz，lH)，6.49-6.34(m，2H)，5.30(s， 2H)，4.94(s，2H)，4.67(t，J = 9.0Hz，lH)，4.21-4.10(m，lH)，3.98(s，3H)，3 ·68-3·62(ι?， 1H)，2.60,2.55(dd，J=16.2,5.4Hz，lH)，2.35,2.30(dd，J=16. l，9.2Hz，lH) .13C 匪R (75MHz,DMS0-de)δ ：174.30,161.11,159.23,153.99,152.34,148.79,135.43,134.23, 131·25，129·96，128·81，127·15，125·03，123·14，116·11，115·27，107·11，97·17,77·98， 73 · 21，68 · 79，60 · 72，41 · 19，38 · 05 ·ESI-MS m/z: 464 · 1 [M-H] - · Anal · calcd · For C26H24FNO6: C，67.09;H，5.20;N，3.01;Found :C，67.05;H，5.21;N，3.01.
[0216] 实施例24
[0217] 2-(6-(2-氟-4-(2-甲氧亚胺基-2-苯乙氧基）苄氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基）乙酸（T-22)
[0218]
[0219] 合成方法同1-1，得白色固体〇.32g，恪点123-125Γ，产率67%。
[0220] 4 NMR(300MHz，DMS0-d6)S:12.34(brs，lH)，7.78-7.62(m，2H)，7.45-7.40(m，4H)， 7.10(d，J = 8.7Hz，lH)，6 ·92-6·72(ι?，2H)，6.44(d，J = 6.1Ηz，2Η)，5.25(s，2H)，4.97(s， 2H)，4.68(t，J=9.0Hz，lH)，4.24-4.07(m，lH)，3.98(s，3H)，3.69-3.63(m，lH)，2.64,2.59 (dd，J=16.3,5.4Hz，lH)，2.44-2.27(m，lH). 13C 匪R(75MHz，DMS0-d6)S:174.11，165.28， 161.14,160.82,159.36,134.23,131.12,129.98,128.87,128.64,127.12,125.07,120.12， 110.26,107.00,102.23,97.08,77.86,74.25,62.76,61.95,40.71,37.89.ESI-MS m/z： 464.1[M-H]-.Anal.calcd.For C26H24FN〇6:C，67.09;H，5.20;N，3.01;Found:C，67.06 ;H， 5·21;Ν，3·02·
[0221] 实施例25
[0222] 2-(6-(3-甲氧基-4-(2-甲氧亚胺基-2-苯乙氧基）苄氧基）-2，3-二氢-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-23)
[0223]
'-C00H
[0224] 合成方法同1-1，得白色固体0.23g，熔点117-11%~，产率60%。
[0225] 4 NMR(300MHz，DMS〇-d6)δ: 12.38(brs，lH)，7.69-7.66(m，2H)，7.45-7.40(m，3H)， 7.09(d，J=7.9Hz，lH)，6.97-6.91(m，3H)，6.43-6.38(m，2H)，5.17(s，2H)，4.92(s，2H)， 4.66(t，J=8.7Hz，lH)，4.32-4.07(m，lH)，3.96(s，3H)，3.77-3.72(m，lH)，3.67(s，3H)， 2.69,2.64(dd，J = 16.6,5.5Hz，lH)，2.45(d，J = 9.1Hz，1H) .13C 匪R(75MHz，DMS0-d6)S: 174.21，166.49,159.12,158.36,150.31，148.91，134.28,131.06,129.21，128.76,127.86， 127.13,123.81,121.24,114.59,112.61,105.19,97.16,75.75,73.04,70.82,61.23, 56·12，41·25，37·76·ESI-MS m/z:476·1[M-H] - ·Anal·calcd·For C27H27NO7:C，67·91;H， 5.70;N，2.93;Found:C，67.93;H，5.71 ;N，2.93.
[0226] 实施例26
[0227] 含活性剂1-2的片剂：
[0228]
[0229] 将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶 液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60°C干燥，将羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石粉 过筛加入至上述颗粒中压片成型。
[0230] 经验证，上述组合物也具有优异的体内降糖活性。
【主权项】
1. 一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐： 其中：环A选自芳基或杂芳基； Ri和R2各自独立选自氨、面素、径基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基，其中所述烷基、 环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自面素、径基、氯基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基 的基团所取代； 化选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基； R4选自氨、面素、烷基、烷氧基。2. 权利要求1所定义的具有通式(I)的化合物或其可药用的盐： 其中： 环A优选自苯环或嚷吩环； Ri和R2各自独立选自氨、面素、径基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基，其中所述烷基、 环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自面素、径基、氯基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基 的基团所取代； 化选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基； R4选自氨、面素、烷基、烷氧基。3. 权利要求2所定义的具有通式(I)的化合物或其可药用的盐： 其中： 环A优选自苯环或嚷吩环； Ri和R2各自独立选自氨、面素、径基、氯基、&-C6烷基、&-C6烷氧基、环烷基，其中所述烧 基、环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自面素、径基、氯基、烷基、烷氧基的基团所 取代； 化优选自&-C6烷基、&-C6烷氧基、环烷基、杂环基、芳基； R4优选自氨、氣、&-C6烷基、&-C6烷氧基。4. 权利要求3所定义的具有通式(I)的化合物或其可药用的盐： 其中： 环A优选自苯环或嚷吩环； Ri和R2各自独立选自氨、F、C1、Ci-Cs烷基、Ci-Cs烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一 步被一个或多个选自F、径基、氯基、C1-C6烷基的基团所取代； 化优选自&-C6烷基、&-C6烷氧基、芳基； R4优选自氨、氣、&-C6烷基、&-C6烷氧基。5. 权利要求4所定义的通式(I)化合物或其可药用的盐，所述化合物选自： 2-(6-(4-(2-甲氧亚胺基-2-苯乙氧基)节氧基)-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3-基）乙酸； 2-(6-(4-(2-(2-氣苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基）节氧基）-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3- 基)乙酸； 2-(6-(4-(2-(3-氣苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基）节氧基）-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3- 基)乙酸； 2-(6-(4-(2-(4-氣苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基）节氧基）-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3- 基)乙酸； 2-(6-(4-(2-(2-甲苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基）节氧基）-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3- 基)乙酸； 2-(6-(4-(2-(3-甲苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基）节氧基）-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3- 基)乙酸； 2-(6-(4-(2-(4-甲苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基）节氧基）-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3- 基)乙酸； 2-(6-(4-(2-(3-氯苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基）节氧基）-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3- 基)乙酸； 2-(6-(4-(2-(4-氯苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基）节氧基）-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3- 基)乙酸； 2-(6-(4-(2-(3-Ξ氣甲苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)节氧基)-2,3-二氨-1-苯并巧喃- 3-基）乙酸； 2-(6-(4-(2-(4-Ξ氣甲苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)节氧基)-2,3-二氨-1-苯并巧喃- 3-基）乙酸； 2-(6-(4-(2-(4-甲氧苯基)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)节氧基)-2,3-二氨-1-苯并巧喃- 3-基）乙酸； 2-(6-(4-(2-(3,4-二氣苯基)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基）节氧基)-2,3-二氨-1-苯并巧 喃-3-基）乙酸； 2-(6-(4-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基）节氧基)-2,3-二氨-1-苯并巧 喃-3-基）乙酸； 2-(6-(4-(2-甲氧亚胺基-2-(嚷吩-2-基）乙氧基）节氧基)-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3- 基)乙酸； 2-(6-(4-(2-乙氧亚胺基-2-苯乙氧基)节氧基)-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3-基）乙酸； 2-(6-(4-(2-丙氧亚胺基-2-苯乙氧基)节氧基)-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3-基）乙酸； 2-(6-(4-(2-异下氧亚胺基-2-苯乙氧基)节氧基)-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3-基）乙酸； 2-(6-(4-(2-环丙甲氧亚胺基-2-苯乙氧基)节氧基)-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3-基）乙 酸； 2-(6-(4-(2-节氧亚胺基-2-苯乙氧基)节氧基)-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3-基）乙酸； 2-(6-(3-氣-4-(2-甲氧亚胺基-2-苯乙氧基）节氧基)-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3-基）乙 酸； 2-(6-(2-氣-4-(2-甲氧亚胺基-2-苯乙氧基）节氧基)-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3-基）乙 酸； 2-(6-(3-甲氧基-4-(2-甲氧亚胺基-2-苯乙氧基）节氧基)-2,3-二氨-1-苯并巧喃-3- 基)乙酸。6. -种药物组合物，含有权利要求1-5之一所述的化合物或其可药用盐及适当的载体 或赋形剂。7. 权利要求1-5任意一项所定义的化合物或其可药用的盐或其药物组合物在制备治疗 糖尿病和代谢综合症药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及一种通式(I)所示的新型肟醚衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病和代谢综合症的药物用途。所述的肟醚衍生物具有优异的体内降血糖活性，其可以用于预防或治疗糖尿病。
【IPC分类】A61P3/10, A61P3/00, A61K31/343, C07D307/83
【公开号】CN105566267
【申请号】CN201610064100
【发明人】黄文龙, 钱海, 李政, 杨建勇, 苏欣, 潘渺博
【申请人】中国药科大学
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年1月27日