一种头孢哌酮酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢哌酮酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 头孢哌酮钠是日本富山化学工业公司研制发现的第三代头孢菌素，具有抗菌谱 广、抗菌作用强等特点，对内酰胺酶耐受性强，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有作 用，用于治疗呼吸道感染症、胆道感染症、妇产科感染症、外科感染症等，进入体内后经非特 异性酯酶水解为头孢哌酮发挥作用。
[0003] 头孢哌酮酸(Cefoperazone)，化学名称为7-( ((4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基） 甲酰氨基）（4-羟基苯基）乙酰氨基)-3- ((1 -甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基)-8-氧代-5-硫-1 -氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸，是合成头孢哌酮钠的原料，其结构式为：
目前，头孢哌酮酸的合成方法主要有酰氯法、混合酸酐法、硫酯法、氨基取代基分布缩 合法，现有的合成方法存在原料成本高、酰氯化物中间体不稳定、产品收率低、反应条件苛 亥IJ、产品质量差等缺陷，不利于大规模工业化生产。
【发明内容】
[0004] 本发明目的旨在于提供一种头孢哌酮酸的合成方法。
[0005] 基于以上目的，本发明采取以下技术方案： 一种头孢哌酮酸的合成方法，包括以下步骤： (1)在三氟化硼乙腈催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑为原料反应制得7-ACT; (2 )将步骤（1)的7-ACT溶解于乙腈与N，0-(双)三甲基硅烷基乙酰胺的混合液中，得7-ACT氨基烷基化物溶液，所述乙腈、7-ACT和N，0-(双)三甲基硅烷基乙酰胺的用量比为70~ 90 ml:13~15 g: 13~15 g，使得7-ACT中的氨基和羧基基团得以保护； (3) 将H0-EPCP、有机溶剂和催化剂混合，加入三氯氧磷进行反应，反应溶液中H0-EPCP 残留量< 0.5%，视为反应完全，制得H0-EPCP酰氯化物溶液;所述有机溶剂为N，N-二甲基乙 酰胺和乙腈，所述催化剂为三甲基氯硅烷，反应温度为-25~-20°C，所述N，N-二甲基乙酰 胺、乙腈、三甲基氯硅烷、H0-EPCP和三氯氧磷的用量比为45~60 ml: 25~40 ml: 8~10 g:15~16 g: 7.5~8.5 g； (4) 将步骤(2)中7-ACT氨基烷基化物溶液与步骤(3)的H0-EPCP酰氯化物溶液混合反 应，反应温度为-30~-25°C，反应后加入小苏打水溶液，静置分层，取下层料液经过滤后，加 水结晶、过滤、洗涤、干燥即得头孢哌酮酸白色晶体。
[0006] 进一步地，步骤(2)中乙腈、7-ACT和N，0-(双)三甲基硅烷基乙酰胺的用量比为70 ~90 ml:14 g:14 g〇
[0007] 进一步地，步骤(3)中N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、三甲基氯硅烷、H0-EPCP和三氯氧 磷的用量比为45~60 ml: 25~40 ml: 8 g: 15 g: 8.1 g。
[0008] 进一步地，步骤(3冲对所述的反应溶液中HO-EPCP残留量采用HPLC进行检测。 [0009] 进一步地，步骤(4)中7-ACT氨基烷基化物与H0-EPCP酰氯化物按摩尔比为1:1~2 混合。
[0010] 采用HPLC对步骤（3)中的H0-EPCP酰氯化物溶液中H0-EPCP残留量进行检测，其检 测步骤为： 1) 将0.16 g对氯苯胺溶解于25 ml乙腈与5 ml N，N-二甲基乙酰胺的混合液中，然后加 入3 g步骤(3)的H0-EPCP酰氯化物溶液，反应20 min后，用浓度为50%的甲醇水溶液稀释至 50 ml，得待测溶液； 2) 色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂；以0.025mol/L磷酸溶液-乙腈(体 积比为87:13)为流动相;流速为1.5 ml/min，检验波长为278 nm。取20微升步骤1)待测溶 液，经有机滤膜过滤后，进样检测，计算H0-EPCP残留含量(面积归一法）。
[0011]本发明的化学反应方程式如下：
s 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果： 1)本发明制备方法简单、产品收率高、中间体稳定，在HO-EPCP酰氯化反应中，在三甲基 氯硅烷的催化作用下，酰氯化反应进行更彻底，不仅HO-EPCP酰氯化物的转化率提高了3%， 而且24h内HO-EPCP酰氯化物零分解，提高了 HO-EPCP酰氯化物的稳定性。
[0012] 2)产物在结晶前加入小苏打水溶液，静置分层，反应生成的副产物硅醚得到有效 分离，解决了后续结晶过程中头孢哌酮酸晶体容易凝胶的问题，提高了头孢哌酮酸的收率， 产品纯度达到99%以上。
【具体实施方式】
[0013] 下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细说明。
[0014] 实施例1 (1) 将65 g三氟化硼乙腈和6.8 g 1-甲基-5-巯基四氮唑混合，搅拌30min，然后加入14 g 7-ACA，在30°C下反应lh后，转入100 g纯化水中水解，在10°C下，加入稀氨水至有晶体出 现，养晶30 min，继续加入稀氨水调节pH至3.0，养晶lh后，抽滤，用浓度为60%丙酮水溶液洗 涤后，干燥至水分< 1%，即得16.1 g白色固体7-ACT，其纯度>99%，质量收率115%; (2) 取14 g步骤（1)的7-ACT、77 ml乙腈、14 g N，0-(双)三甲基硅烷基乙酰胺混合，在 温度为25°C下，搅拌溶解至澄清，得7-ACT氨基烷基化物溶液，降温至0°C，备用； (3) 将15.5 g H0-EPCP、45 ml N，N-二甲基乙酰胺、25 ml乙腈和8g三甲基氯硅烷混合， 搅拌溶解后，降温至_20°C，然后加入8.1 g三氯氧磷，保温反应，HPLC跟踪检测反应溶液，反 应溶液中H0-EPCP残留量〈0.5%，视为反应完全，反应停止，即得H0-EPCP酰氯化物溶液； (4) 在-30 °C下，将步骤(2)中7-ACT氨基烷基化物溶液滴加到步骤(3)的H0-EPCP酰氯化 物溶液中进行缩合反应，滴完反应2 h;反应结束后，加入60 ml浓度为10%小苏打水溶液， 搅拌lOmin，静止分层，取下层料液经膜过滤后，在25 °C下，滴加130 ml纯化水后，养晶60 min，然后加入330 ml纯化水，降温至5°C，养晶2h，过滤，用质量浓度为20%的乙腈-水混合溶 液洗涤滤饼后，干燥至水分< 6%，即得24.5g白色晶体头孢哌酮酸，其纯度>99%，质量收率 175 %，两步质量收率201%。
[0015] 实施例2 (1) 将65 g三氟化硼乙腈和6.8 g 1-甲基-5-巯基四氮唑混合，搅拌30min，然后加入14 g 7-ACA，在30°C下反应lh后，转入100 g纯化水中水解，在10°C下，加入稀氨水至有晶体出 现，养晶30 min，继续加入稀氨水调节pH至3.0，养晶lh后，抽滤，用浓度为60%丙酮水溶液洗 涤后，干燥至水分< 1%，即得7-ACT; (2) 取14 g步骤（1)的7-ACT、90 ml乙腈、14 g N，0-(双)三甲基硅烷基乙酰胺混合，在 温度为25°C下，搅拌溶解至澄清，得7-ACT氨基烷基化物溶液，降温至0°C，备用； (3) 将15 g H0-EPCP、60 ml N，N-二甲基乙酰胺、40 ml乙腈和8g三甲基氯硅烷混合，