搅 拌溶解后，降温至_20°C，然后加入8.1 g三氯氧磷，保温反应，HPLC跟踪检测反应溶液，反应 溶液中HO-EPCP残留量〈0.5%，视为反应完全，反应停止，即得HO-EPCP酰氯化物溶液； (4) 在-30 °C下，将步骤(2)中7-ACT氨基烷基化物溶液滴加到步骤(3)的HO-EPCP酰氯化 物溶液中进行缩合反应，滴完反应2 h;反应结束后，加入60 ml浓度为10%小苏打水溶液， 搅拌lOmin，静止分层，取下层料液经膜过滤后，在25 °C下，滴加130 ml纯化水后，养晶60 min，然后加入330 ml纯化水，降温至5°C，养晶2h，过滤，用质量浓度为20%的乙腈-水混合溶 液洗涤滤饼后，干燥至水分<6%，即得24 g白色晶体头孢哌酮酸，其纯度>99%，质量收率 171%，两步质量收率197%。
[0016] 实施例3 (1) 将65 g三氟化硼乙腈和6.8 g 1-甲基-5-巯基四氮唑混合，搅拌30min，然后加入14 g 7-ACA，在30°C下反应lh后，转入100 g纯化水中水解，在10°C下，加入稀氨水至有晶体出 现，养晶30 min，继续加入稀氨水调节pH至3.0，养晶lh后，抽滤，用浓度为60%丙酮水溶液洗 涤后，干燥至水分< 1%，即得7-ACT; (2) 取13 g步骤（1)的7-ACT、70 ml乙腈、13 g N，0-(双)三甲基硅烷基乙酰胺混合，在 温度为25°C下，搅拌溶解至澄清，得7-ACT氨基烷基化物溶液，降温至0°C，备用； (3) 将16 g HO-EPCP、60 ml N，N-二甲基乙酰胺、40 ml乙腈和10g三甲基氯硅烷混合， 搅拌溶解后，降温至-25 °C，然后加入7.5 g三氯氧磷，保温反应，HPLC跟踪检测反应溶液，反 应溶液中H0-EPCP残留量〈0.5%，视为反应完全，反应停止，即得H0-EPCP酰氯化物溶液； (4) 在-25 °C下，将步骤(2)中7-ACT氨基烷基化物溶液滴加到步骤(3)的H0-EPCP酰氯化 物溶液中进行缩合反应，滴完反应2 h;反应结束后，加入60 ml浓度为10%小苏打水溶液， 搅拌10min，静止分层，取下层料液经膜过滤后，在25 °C下，滴加130 ml纯化水后，养晶60 min，然后加入330 ml纯化水，降温至5°C，养晶2h，过滤，用质量浓度为20%的乙腈-水混合溶 液洗涤滤饼后，干燥至水分< 6%，即得白色晶体头孢哌酮酸，其纯度>99%。
[0017] 实施例4 (1) 将65 g三氟化硼乙腈和6.8 g 1-甲基-5-巯基四氮唑混合，搅拌30min，然后加入14 g 7-ACA，在30°C下反应lh后，转入100 g纯化水中水解，在10°C下，加入稀氨水至有晶体出 现，养晶30 min，继续加入稀氨水调节pH至3.0，养晶lh后，抽滤，用浓度为60%丙酮水溶液洗 涤后，干燥至水分< 1%，即得7-ACT; (2) 取15 g步骤（1)的7-ACT、90 ml乙腈、15 g N，0-(双)三甲基硅烷基乙酰胺混合，在 温度为25°C下，搅拌溶解至澄清，得7-ACT氨基烷基化物溶液，降温至0°C，备用； (3) 将16 g H0-EPCP、50 ml N，N-二甲基乙酰胺、30 ml乙腈和9g三甲基氯硅烷混合，搅 拌溶解后，降温至_20°C，然后加入8.5 g三氯氧磷，保温反应，HPLC跟踪检测反应溶液，反应 溶液中HO-EPCP残留量〈0.5%，视为反应完全，反应停止，即得HO-EPCP酰氯化物溶液； (4)在-30 °C下，将步骤(2)中7-ACT氨基烷基化物溶液滴加到步骤(3)的HO-EPCP酰氯化 物溶液中进行缩合反应，滴完反应2 h;反应结束后，加入60 ml浓度为10%小苏打水溶液， 搅拌lOmin，静止分层，取下层料液经膜过滤后，在25 °C下，滴加130 ml纯化水后，养晶60 min，然后加入330 ml纯化水，降温至5°C，养晶2h，过滤，用质量浓度为20%的乙腈-水混合溶 液洗涤滤饼后，干燥至水分< 6%，即得白色晶体头孢哌酮酸，其纯度>99%。
【主权项】
1. 一种头孢哌酮酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 在三氟化硼乙腈催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑为原料反应制得7-ACT; (2) 将步骤（1)的7-ACT溶解于乙腈与N，0-(双)三甲基硅烷基乙酰胺的混合液中，得7-ACT氨基烷基化物溶液，所述乙腈、7-ACT和N，0-(双)三甲基硅烷基乙酰胺的用量比为70~ 90 ml:13~15 g: 13~15 g; (3) 将恥4?0卩、有机溶剂和催化剂混合，加入三氯氧磷进行反应，反应溶液中!104?〇？ 残留量< 0.5%，视为反应完全，制得H0-EPCP酰氯化物溶液;所述有机溶剂为N，N-二甲基乙 酰胺和乙腈，催化剂为三甲基氯硅烷，反应温度为-25~-20°C，所述N，N-二甲基乙酰胺、乙 腈、三甲基氯硅烷、H0-EPCP和三氯氧磷的用量比为45~60 ml: 25~40 ml: 8~10 g: 15~ 16 g: 7.5~8.5 g； (4) 将步骤(2)中7-ACT氨基烷基化物溶液与步骤(3)的H0-EPCP酰氯化物溶液混合反 应，反应温度为-30~-25°C，反应后加入小苏打水溶液，静置分层，取下层料液经过滤后，加 水结晶、过滤、洗涤、干燥即得头孢哌酮酸白色晶体。2. 根据权利要求1所述的头孢哌酮酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中乙腈、7-ACT 和N，0-(双)三甲基硅烷基乙酰胺的用量比为70~90 ml: 14 g: 14 g。3. 根据权利要求2所述的头孢哌酮酸的合成方法，其特征在于，步骤(3)中N，N-二甲基 乙酰胺、乙腈、三甲基氯硅烷、H0-EPCP和三氯氧磷的用量比为45~60 ml: 25~40 ml: 8 g:15 g: 8.1 g〇4. 根据权利要求3所述的头孢哌酮酸的合成方法，其特征在于，步骤(3)中对所述的反 应溶液中H0-EPCP残留量采用HPLC进行检测。5. 根据权利要求1、2、3或4所述的头孢哌酮酸的合成方法，其特征在于，步骤(4)中7-ACT氨基烷基化物与H0-EPCP酰氯化物按摩尔比为1:1~2混合。
【专利摘要】本发明公开一种头孢哌酮酸的合成方法，包括以下步骤：在三氟化硼乙腈催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑为原料反应制得7-ACT；将7-ACT溶解于乙腈与N，O-(双)三甲基硅烷基乙酰胺的混合液中，得7-ACT氨基烷基化物溶液；将HO-EPCP、有机溶剂和催化剂混合，反应温度为-25～-20℃，加入三氯氧磷进行反应，反应溶液中HO-EPCP残留量≤0.5%，视为反应完全，制得HO-EPCP酰氯化物溶液；将7-ACT氨基烷基化物溶液与HO-EPCP酰氯化物溶液混合反应，反应后加入小苏打水溶液，静置分层，取下层料液经过滤后，加水结晶、过滤、洗涤、干燥即得头孢哌酮酸。本发明方法简单、产品收率高、中间体稳定。
【IPC分类】C07D501/36, C07D501/06
【公开号】CN105566350
【申请号】CN201511010943
【发明人】刘建峰, 李红德, 韩新正, 李志军, 李文杰, 高德瀛, 孙津鸽
【申请人】河南康达制药有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月30日