至38°C。将溶液加热至63至73°C，持续30分钟。然后引入额外的硫 酸二甲醋（50.7 g，0.402 mol),并在68至73°C下加热30分钟。反应的样品显示剩余2.0% 起始物质。添加额外的硫酸二甲醋（50.7 g，0.402 mol),并在68至73°C下加热。样品再次 显示剩余1.3%起始物质。将反应物冷却至20°C，并使用DMF (300 mU经20至30分钟转移至 含有TBME (26.6 L)、4-(8-甲基-4-氧代-3H-化晚并[2,3-d]喀晚-8-鐵-2-基)赃嗦-1-甲酸 叔下醋和晶种（1 g)的50L夹套反应器W冲洗反应器和转移管线。将悬浮液在20°C下揽拌过 夜，并使用Ξ个独立的26 cm布氏漏斗通过过滤收集产物。用TBME (3 X 1.3 L)冲洗各滤 饼，合并Ξ个部分，并将物质悬浮于TMBE (13.3 L)中，在20°C下揽拌1小时，并在两个独立 的26 cm布氏漏斗上收集产物。用TBME (3 X 2.0 L)洗涂各滤饼，并在真空箱中在55至60 °C下干燥16小时W得到作为黄色固体的标题化合物(1812 g，98%)。
[0061] 制备例15晶种形成
用4-(4-氧代-3H-化晚并[2,3-d]喀晚-2-基)赃嗦-1-甲酸叔下醋（15 g，45.3 mmol) 和二甲基甲酯胺（75 mU投入250 L反应器。将硫酸二甲醋(6.28 g，49.8 mmol)W-份添 加至正在揽拌的混合物(观察到轻微放热至34°C)。将所得溶液在68至73°C下加热3小时。添 加硫酸二甲醋(0.57 g，4.5 mmol),并在68至73°C下揽拌额外1小时。冷却至20°C，并逐滴 转移至含有TBME (300 mL)的1 L烧瓶。观察到粘性固体变化为可揽拌的悬浮液，在20°C下 揽拌过夜，并在布氏漏斗上过滤。用TBME (3 X 35 mL)洗涂产物滤饼，并悬浮于TBME (100 mL)中。将悬浮液在20°C下揽拌1小时，在布氏漏斗上过滤，并用TBME (2 X 35 mL)洗涂滤 饼。在真空箱中在55至60°C下干燥固体16小时W得到4-(8-甲基-4-氧代-3H-化晚并[2,3- d]喀晚-8-鐵-2-基）赃嗦-1-甲酸叔下醋，硫酸甲醋盐（18.84 g，91%产率）化PLC纯度 95〇/〇)。
[0062] 制备例16 4-(8-甲基-4-氧代-3H-化晚并[2，3-d]喀晚-8-鐵-2-基)赃嗦-1-甲酸叔下醋舰化物
将4-(4-氧代-3护化晚并[2,3-(1]喀晚-2-基）赃嗦-1-甲酸叔下醋（115.43肖）、1'册 (1.4 L)和甲基舰（24 mL)合并于具有机械揽拌器的2 L化rr高压蓋中。密封高压蓋，并在 70°C下加热的情况下揽拌反应物22小时。将反应物冷却至室溫，并使用MeO聞尋所得亮黄色 浆料转移至圆底烧瓶。浓缩浆料，并在真空箱中在50-6(TC下干燥所得固体W得到作为黄色 固体的标题化合物（167.44 邑，100%)。1(：斗5/]\18 111八 346.2 []\1+扣 +，了1?=1.16 111111。
[0063] 制备例17 4-(8-甲基-4-氧代-3,5，6,7-四氨化晚并[2，3-d]喀晚-2-基)赃嗦-1-甲酸叔下醋
用4-(8-甲基-4-氧代-3H-化晚并[2,3-d]喀晚-8-鐵-2-基)赃嗦-1-甲酸叔下醋，硫酸 甲醋盐(881 g，1.927 mol)和MeOH (4.9 L)投入巧日仑压力容器。添加氧化销（1% w/w, 8.81 g)并用氨气加压至155 psi。在22-28Γ下揽拌4小时。通过过滤筒过滤W收集催化剂。 留出滤液W便与第二氨化的滤液合并。如过滤之前对4-(8-甲基-4-氧代-3H-化晚并[2,3- d]喀晚-8-鐵-2-基）赃嗦-1-甲酸叔下醋，硫酸甲醋盐(925 g，2.023 mol)、MeOH (5.0 L) 和氧化销（1% w/w, 9.25g)的另一部分重复反应，并合并两种滤液并浓缩至油状残余物。将 残余物溶解于DCM (9.3 L)中并用0.1 N册Ac水溶液(2 X 2.0 L和2 X 1.1L)和0.5 Μ 化OH (8.0 L)洗涂。添加水(4.0 L)并用0.1 Ν HOAc水溶液(约1.9 L)调节至抑6-7。分离 各层，并经硫酸儀干燥有机层，过滤，并浓缩至约4.5 L的体积，并添加化OAc (16.0 UW使 产物结晶。将悬浮液浓缩至约4.5 L的体积，冷却至0至5°C，并通过过滤收集产物。用EtOAc (2 X 2.0 L和2 X 1.1 L)洗涂滤饼，并在真空箱中在55至65°C下干燥16小时W得到作为 白色固体的标题化合物(1185 g，77%)(非常静电）。
[0064]制备例17替代合成 用4-(8-甲基-4-氧代-3H-化晚并[2,3-d]喀晚-8-鐵-2-基)赃嗦-1-甲酸叔下醋舰化物 (167.44 g, 353.76 mmol)和DMF (815 mU投入圆底烧瓶，并在冰浴中冷却至0-5°C的内部 溫度。W维持内部溫度低于15°C(45分钟）的速率添加 Ξ氣乙酸（80.25 ιΛ，1.06 mol)。将 反应物冷却至0-5°C的内部溫度，并W维持溫度低于15°C (约50分钟）的速率添加氯基棚氨 化钢（66.69 g，1.06 mol)。将反应物揽拌18小时，同时溫热至25°C。将反应物向下冷却回 0-5°C，并W维持溫度低于15°C(10分钟）的速率添加 Ξ氣乙酸（80.25 mL，1.06 mol),随 后W维持溫度低于15°C(10分钟）的速率添加氯基棚氨化钢（66.69 g，1.06 mol)。将反应 物揽拌过夜，同时溫热至25°C。将反应物向下冷却回0-5°C，并W维持溫度低于10°C(5分钟） 的速率添加 Ξ氣乙酸（26.6 mL，0.345 mol),随后经10分钟W两部分添加氯基棚氨化钢 (22.3 g，0.345 mol)。揽拌过夜，同时溫热至25°C。安装具有顶置式揽拌器的12 L桶，并用 碳酸氨钢（297.18 g，3.54 mol)和水（7.2 L)投入其中。经30分钟的时段使用分液漏斗 将粗反应混合物添加至碳酸氨盐溶液，并观察到气体逸出。揽拌混合物2小时，然后让其在 25°C下放置过夜。通过过滤收集所得固体，并用水和乙酸冲洗。在真空箱中在约60°C下干燥 固体过夜^得到作为米黄色固体的标题化合物（111.34邑，90%)。1(：斗5/^8 111八350.0 ^ +扣+， Tr = 1.93 min。
[006引 制备例18 8-甲基-2-赃嗦-1-基-3，5，6，7-四氨化晚并[2，3-d]喀晚-4-酬双-(2，2，2-Ξ氣乙酸） 盐
一起添加4-(8-甲基-4-氧代-3,5,6,7-四氨化晚并[2,3-(1]喀晚-2-基)赃嗦-1-甲酸叔 下醋（46.8 g, 133.9 mmol)和DCM (100 mL)。经 15分钟添加^氣乙酸（80 mL, 1.09 摩 尔）并在25°C下揽拌过夜。在减压下浓缩，添加 DCM (200 mL)，并在减压下重新浓缩四次W 得到作为灰白色固体的标题化合物(69.685邑，100%粗品）。1(：斗5/^8 111八250.0 [1+扣+， Tr = 0.53 min。
[0066] 制备例19 8-甲基-2-赃嗦-1-基-3，5，6，7-四氨化晚并[2，3-d]喀晚-4-酬；Ξ-2，2，2-Ξ氣乙酸
一起添加4-(8-甲基-4-氧代-3,5,6,7-四氨化晚并[2,3-(1]喀晚-2-基)赃嗦-1-甲酸叔 下醋（196.0 g，560.8 mmol)和DCM (783 mL)。将混浊悬浮液在冰浴中冷却至4°C的内部 溫度，并经10分钟添加 Ξ氣乙酸（254 mU，同时揽拌。在室溫下揽拌42小时。在减压下除去 挥发物，并溶解于DCM中。在减压下除去挥发物，并在真空下在40°C下干燥过夜W得到作为 白色固体的标题化合物(431.5 g，99%)。
[0067] 制备例20 8-甲基-2-赃嗦-1-基-3，5，6，7-四氨化晚并[2，3-d]喀晚-4-酬；四-2，2，2-Ξ氣乙酸
一起添加4-(8-甲基-4-氧代-3,5,6,7-四氨化晚并[2,3-(1]喀晚-2-基)赃嗦-1-甲酸叔 下醋(0.29 g，0.83 mmol)、DCM (3 mU和Ξ氣乙酸（3 mL)。在室溫下揽拌反应物4小时。 浓缩混合物，并将残余物溶解于DCM (2X)，并浓缩混合物。在真空下干燥1小时W得到标题 化合物(0.556 g，95%)，其不经纯化或表征即使用。
[006引 制备例21 8-甲基-2-赃嗦-1-基-3，5，6，7-四氨化晚并[2，3-d]喀晚-4-酬
用4-(8-甲基-4-氧代-3，5，6，7-四氨化晚并[2，3-d]喀晚-2-基）赃嗦-1-甲酸叔下醋 (730 mg, 1.53 mmol)、DCM (15 mU和Ξ氣乙酸（15 mU投入圆底烧瓶，并在室溫下揽拌 反应物3小时。在减压下浓缩，将残余物溶解于甲醇，添加离子交换树脂Dowex ? 50WX4-400 (5.5 g)，并在室溫下揽拌混合物过夜。过滤混合物并用7M氨/甲醇洗涂离子交换树脂。合并 滤液和洗液，并在减压下浓缩W得到作为澄色固体的标题化合物(385 mg, 95%)"LC-ES/MS m/z 250 [M+扣+。
[0069] 替代制备例21 用DCM (30血)预洗涂10 g SCX-2柱，并用8-甲基-2-赃嗦-1-基-3,5,6,7-四氨化晚并 [2,3-d]喀晚-4-酬双-(2,2,2-Ξ氣乙酸）（0.5 g, 1.05 mmol)于DCM (10 血）和MeOH (1 mL)中的溶液上样。用DCM (30 mL)、随后用MeOH (30 mU洗涂柱，并用2 Μ N曲/MeOH (60 mU洗脱。在减压下浓缩含有产物的级分W得到标题化合物(0.26 g，100%)。
[0070] 制备例22 立氣-[[4-(8-甲基-4-氧代-3，5，6,7-四氨化晚并[2，3-d]喀晚-2-基）赃嗦-1-基]甲 基]棚氨化(boranuide)钟
将8-甲基-2-赃嗦-1-基-3,5,6,7-四氨化晚并[2,3-(1]喀晚-4-酬（250 111邑，1.00 mmol)溶解于THF (4 mL)，并添加漠甲基Ξ氣四氨棚酸钟（potassium bromomethyl 1:;rifluo;roborate)(208 mg, 1.00 mmol)。在80°C下加热90分钟，然后在氮气流下浓缩。添 加丙酬（30 mL)和碳酸氨钟（100 mg, 1.00 mmol)并在室溫下揽拌过夜。通过过滤除去固 体，并在减压下浓缩滤液W得到作为灰白色固体的标题化合物(273 mg, 73%)"ES/MS m/z 330 [M-町。
[00川实施例1 8-甲基-2-[4-(喀晚-2-基甲基)赃嗦-1-基]-3,5,6,7-四氨化晚并[2,3-(1]喀晚-4-酬
将8-甲基-2-赃嗦-1-基-3，5，6，7-四氨化晚并[2，3-d]喀晚-4-酬；Ξ-2，2，2-Ξ氣乙 酸（409 g，531 mmol)溶解于5 L萃取漏斗中的DCM (2.0 L)中。用氮气吹扫漏斗并用顶置 式机械揽拌器装备它。添加喀晚-2-甲醒(66.6 g，616 mmol)并揽拌40分钟。然后逐份添加 Ξ乙酷氧基棚氨化钢（225.1 g，1060 mmol),并在添加之后立即观察到从20°C至36°C的 放热。在室溫下揽拌反应物过夜。在20°C下将反应物小屯、倒入10L反应器中的1 Μ NaOH (2.32 L)，同时用冷却器控制所得放热。用1 N化OH (2.55 L)将抑调节至8至9。收集有机 层并用DCM (2.32 L)萃取水层。合并有机层，浓缩并在氮气流下干燥过夜W得到标题化合 物(193 g，100%粗产物）。
細谜謂换效I,細鱗!域:将该批次与4个其他批次合并用于纯化(203 g)。通过 硅胶过滤（20 cm直径X8 cm高）纯化，并用90% DCM / 10% 2 Μ N出/MeOH洗脱W得到标题 化合物（162 g，84%)。
[0072]实施例1替代合成 合并8-甲基-2-赃嗦-1-基-3，5，6，7-四氨化晚并[2，3-d]喀晚-4-酬Ξ-2，2，2-Ξ氣乙 酸（203.23 g, 344 mmol)、喀晚-2-甲醒（40 g, 370 mmol)和DMF (343 血），并揽拌直至 获得均匀溶液(30分钟）。在冰浴中冷却溶液，并W5 g部分、随后5分钟后WlOg部分添加氯 基棚氨化钢（25 g，397 mmol)。揽拌1.5小时，并添加最终10 g氯基棚氨化物。揽拌30分 钟，同时维持溫度低于25Γ。将反应物揽拌过夜并允许25Γ溫热。将反应混合物倒入含有碳 酸氨钢（115 g, 1.37 mol)和水（350 mL)的安装顶置式揽拌器的烧杯(4L)。将混合物揽 拌20分钟，然后添加化OAc (1L)并揽拌30分钟。经约30分钟通过娃藻±(700 g)倒入混合物 并重力过滤约1小时。然后应用真空并用化OAc (2 X 1 L)冲洗娃藻±。结合并浓缩有机层 W得到具有117 g的粗重量的粘性黄色油状物。通过硅胶快速层析(DCM至90% DCM/MeOH， 梯度)纯化油状物。在真空箱中在5(TC下干燥所得物质W得到作为白色泡沫状固体的标题 化合物（44.22 g, 38%)。LC-ES/MS m/z 342.3 [M+扣+，Tr = 0.96 min。
[0073] 实施例2 2-[4-[(3-氯-2-化晚基）甲基]赃嗦-1-基]-8-甲基-3,5,6,7-四氨化晚并[2,3-(1]喀 晚-4-酬
一起添加8-甲基-2-赃嗦-1-基-3,5,6,7-四氨化晚并[2,3-d]喀晚-4-酬；四2,2,2- Ξ氣乙酸（0.556 g, 0.788 mmol)、3-氯R比晚甲醒（chlo;ropicolinaldehyde)(557.87 mg, 3.94 mmol)于DMF (3 mL)中，随后添加氯基棚氨化钢（148.6 mg, 2.36 mmol)。将反应物 在室溫下揽拌5天。用CHC13 (75 mL)稀释反应物，并用饱和化肥化和盐水洗涂。经化2S化干 燥，过滤，并浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶层析纯化，用DCM至90% DCM/MeOH洗脱W得到标 题产物（214 mg, 72%)dLC ES/MS m/z 375.3 (35ci) (Μ+ΗΓ。
[0074] 基本上遵循实施例2中所述的程序，使用适当的醒或酬，在室溫下揽拌2小时直至 48小时，并监测反应完成，添加更多氯基棚氨化钢(如果需要)和再揽拌24小时，制备W下实 施例3、4和5。
a除了DMFW外添加 MeOH (1血)作为溶剂。 b二氯甲烧是溶剂且使用Ξ乙酷氧基棚氨化钢代替棚氨化钢。 。MeOH是溶剂。
[007引实施例6 8-甲基-2-[4-(喀晚-2-基甲基）赃嗦-1-基]-3,5,6,7-四氨化晚并[2,3-(1]喀晚-4-酬 4-甲基苯横酸盐
将8-甲基-2-[4-(喀晚-2-基甲基)赃嗦-1-基]-3,5,6,7-四氨化晚并[2,3-(1]喀晚-4- 酬（274.5 mg, 0.804 mmol)添加至乙醇（0.5 mL)，并添加甲苯横酸单水合物（160 mg)。 超声处理W得到暗班巧红色溶液。添加庚烧（5 mL)，将混合物加盖，揽拌，并将混合物加热 至80°C。混合物固化为褐色-栋色固体。将混合物揽拌30分钟，通过真空过滤收集固体并空 气干燥W得到标题化合物(387 mg, 94%)。
[0076]实施例6 X-射线粉末衍射 结晶固体的邸抑图案在配备有CuKa源(λ = 1.54060 A)和Vantec检测器在35 kV和50 mA下操作的化uker D4 Endeavor X-射线粉末衍射仪上获得。在4和40° (W2目计）之间，用 0.0087°的步长（W2Θ计）和0.5秒/步的扫描速率，和0.6mm散度，5.28mm固定的反散射和 9.5mm检测器狭缝扫描该样品。将干燥粉末填装在石英样品架上，且使用载玻片获得光滑的 表面。在