(2S,3R,4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法及其中间体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及核糖内酯的合成领域，具体涉及（2S，3R，4R)-3,5-二取代-2-脱 氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ -内酯的制备方法及中间体，以及（2S，3R，4R) -3, 5-二取 代-2-脱氧-2-卤代-2-羟基-D-核糖-γ -内酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] (2S，3R，4R) -3, 5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ -内酯（式 IV 化合物）及其衍生物是多种抗病毒、抗肿瘤活性成分的重要中间体，如2013年底被美国FDA 批准用于治疗慢性HCV感染的索菲布韦（Sofosbuvir)，该药对多种类型HCV感染都有效，安 全性高，而且对于GT2型、GT3型感染不需要与干扰素联用，是丙型肝炎市场最具潜力的一 个新药。（2S, 3R, 4R) -3, 5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ -内酯和氟化试 剂反应获得的（2R，3R，4R) -3, 5-二取代-2-脱氧-2-氟代-2-甲基-D-核糖-γ -内酯可 以直接用于制备多种抗病毒、抗肿瘤药物。
[0003]
)
[0004] 目前已报道了制备（2R，3R，4R)-3, 5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核 糖-γ -内酯及其衍生物的路线。例如，US2006199783A1报道了如路线一所示的制备方法：
[0005] 路线一：
[0006]
[0007] 该方法是以丙酮叉保护的D-甘油醛为原料，经四步反应得到（2S，3R，4R)_3, 5-二 苯甲酰基-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ -内酯（化合物1)。该路线收率较高，但 所述Wittig和Sharpless羟基化试剂价格高，而且四氧化锇毒性大，不适合工业生产。
[0008] 针对化合物 1 的原料化合物 2，Tetrahedron:Asymmetry, 2008, 19, 2417-2424 报道了如路线二所示的制备方法。其采用D-赤酮酸内酯为原料，经三步反应得到 (2R，3R，4R) -3, 5-二羟基-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ -内酯（化合物2)。其 中，第二步用到格氏试剂，条件苛刻，第三步氰化钠的Kiliani反应持续时间长，收率低，分 离困难，而且原料D-赤酮酸内酯价格昂贵，不适于应用在大规模生产中。另外，第二步反应 需要低温反应条件，反应条件苛刻，对设备的要求也比较高。
[0009] 路线二：
[0010]
[0011] W02008045419 和 J. Org. Chem, 2009, 74, 6819-6824 中报道了（2S, 3R, 4R)-3, 5-二 苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -内酯的制备方法，如路线三所示。其采用 不对称合成方法来控制C-2位的手性，但该路线较长，操作繁琐，收率偏低。另外，在路线三 所示的制备方法中，部分中间体不稳定，这导致中间体的质量不容易控制，最终产品的质量 也不稳定。
[0012] 路线三：
[00131
[0014] 中国发明专利公开01^ 103420955六公开了一种3,5-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟 代-2-甲基-D-核糖-γ -内酯的制备方法，其是使化合物2经苯甲酰化反应制得3, 5-二 苯甲酰基-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ -内酯（化合物1)，再由3, 5-二苯甲酰 基-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ -内酯和氟化试剂硫酰氟反应制得3, 5-二苯甲 酰基-2-脱氧-2-氟代-2-甲基-D-核糖-γ-内酯。该方法没有公开化合物2的制备以 及来源，而化合物2的合成有较大困难，成本较高，因此，该方法也并不适于工业化生产。
【发明内容】
[0015] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供一种新的制备 (2S，3R，4R) -3, 5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ -内酯及其衍生物的方法 和中间体。
[0016] 本发明同时还提供（2S，3R，4R)-3, 5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-卤代-D-核 糖-γ-内酯的制备方法。
[0017] 为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
[0018] -种制备（2S，3R，4R) -3, 5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ -内 酯的中间体（Π )，其具有式II所示的结构：
[0019]
[0020] 其中，
[0021] 札和R 2独立地为R" C (0)-;
[0022] R"选自C1-C10烷基；C3-C8环烷基；C6-C10芳基；五元或六元杂环基；被一个或多 个选自C1-C4烷氧基、C6-C10芳氧基、硝基、氰基、磺酸基、硫酸酯基、膦酸基、磷酸酯基、膦 酸酯基、氯、溴、氟和碘的取代基取代的C1-C6烷基；被一个或多个选自氯、溴、氟、碘、硝基、 C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的芳基或杂环基；三苯甲基；
[0023] 私为-勵2或-3( = 0)nR4，其中R4为氢、未被取代的或被一个或多个吸电子取代基 取代的C1-C6烷基；η为1或2。
[0024] 根据本发明，中间体（II)中私的选择对于反应效果有着关键的影响。优选的R3 为-S ( = 0) nR4。更优选的 R3为-S ( = 0) 2R4。
[0025] 优选地，&中所述吸电子取代基为选自氟、氯、硝基及氰基中的一种或多种。
[0026] 更优选地，所述R4为甲基，乙基，或被一个或多个吸电子取代基取代的C1-C3烷 基。
[0027] 进一步优选地，所述R4为甲基或被吸电子取代基取代的C1-C3烷基，且吸电子取代 基中至少包括氟，优选至少包含二个氟，更优选包含至少三个氟。
[0028] 根据本发明一个具体且优选方面，所述R3为-S ( = 0) 2CH3或-S ( = 0) 2CF3。
[0029] 本发明对于&和R 2没有特别要求，具体根据实际要制备的产物来定。
[0030] 优选地，&和1?2为相同的取代基。更优选地，R"为未被取代的或被一个或多个选 自氯、溴、氟、碘、硝基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的苯基，未被取代的或被一 个或多个选自氯、溴、氟、碘、硝基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的五元或六元 芳杂环基，或C1-C4烷基。
[0031] 根据本发明的一个具体且优选方面，R"为苯基；被选自氟、氯和甲氧基中的一种取 代的苯基，其中取代位置为邻位、间位或对位；呋喃基，叔丁基，甲基或乙基。
[0032] 典型的中间体 II 有例如下列式 11-1、11-2、11-3、11-4、11-5、11-6、11-7、11-8， II-9表示的化合物：
[0033]
II，
[0034] 本发明采取的又一技术方案是：一种（2S，3R，4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2-羟 基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯（IV)的制备方法，其采用上述的中间体（II)作为反应起始 物，使该中间体（II)经步骤a)取代反应或者依次进行步骤b)环合反应和步骤c)开环取 代反应得到（2S，3R，4R) -3, 5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ -内酯（IV)，
[0035]
12 其中，HR"以及R3的定义同前。 2 根据本发明，步骤a)及步骤b)或步骤c)的反应优选在水的存在下进行，水的量 没有要求，可以是非常微量的，例如空气中的水份，存在于有机溶剂例如DMS0等极性有机 溶剂中的水份；也可以是相对较多量的，例如溶剂量的。
[0038] 根据本发明的一个具体方面，步骤a)取代反应可以实施如下：将中间体（II)溶 解在溶剂中，搅拌反应即生成化合物IV。优选地，所述步骤a)取代反应在二甲基亚砜或二 甲基亚砜与其他溶剂的混合溶剂中进行，所述其他溶剂为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋 喃、乙腈、水、丙酮和甲醇中的一种或多种。针对不同的反应物和产物，步骤a)取代反应的 适合温度可以根据实验予以确定，例如温度为-20~100°C，根据一个优选方面，步骤a)取 代反应在较为温和的条件下进行，例如温度-20 °C~60 °C，更优选-20 °C~30 °C .。最优选 地，在室温下进行。
[0039] 根据本发明的又一个具体方面，还可以使步骤a)取代反应在溶剂中、相转移催化 剂和亚硝酸盐存在下进行，其中溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，所述有机溶剂为第一有 机溶剂或第一有机溶剂与第二有机溶剂的组合，所述第一有机溶剂为选自DMSO、N，N_二 甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述第二有机溶剂为选自二氯甲烷、乙酸 乙酯、四氢呋喃、乙腈、水、丙酮和甲醇中的一种或多种，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸 钾。一个具体的实施方式如下：向含有中间体（II)的所述有机溶剂的溶液中加入相转移催 化剂和亚硝酸盐的水溶液，在设定温度下反应即生成化合物IV。所述的相转移催化剂可以 是常用的那些，没有特别限制，具体可以为例如四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、冠醚等。所述 的设定温度为例如25~100°C。
[0040] 根据本发明的一个具体方面，步骤b)环合反应可以实施如下：将中间体（II)溶解 在溶剂中，搅拌反应即生成化中间体III。其中溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基甲 酰胺与其他溶剂的混合溶剂，所述其他溶剂为选自四氢呋喃、乙腈和丙酮中的一种或多种。 根据本发明，针对不同的反应物和产物，步骤b)环合反应的适合温度可以根据实验予以确 定，例如温度为-40~KKTC。优选为-20~30°C。根据一个具体且优选方面，步骤b)环 合反应在室温下进行。
[0041] 优选地，步骤c)开环取代反应在溶剂中、碱存在下进行。
[0042] 步骤c)开环取代反应中所述碱可以为有机碱、无机碱或二者的组合。优选地， 步骤c)开环取代反应中所述碱为选自醇钠、醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环 [5,4,0] 十一烯_7、吡啶、4-二甲氨基吡啶和金属氢化物中的一种或多种。
[0043] 步骤c)的反应温度亦可根据常规试验确定，例如0~100°C，优选20~100°C。
[0044] 根据本发明，步骤b)和步骤c)既可以分步进行，也可以一锅法进行。所述的"分 步进行"是指前步反应完成后将产物从体系中分离出来再进行下一步反应。所述的"一锅 法进行"是指前步反应完成后不进行分离，而直接加入下步反应所需的试剂进行反应。
[0045] 进一步地，所述制备方法还包括使中间体（I)与试剂R3_Y在碱存在下经步骤d)酰 化反应制备所述中间体（II):
[0046] '
II
[0047] 1^、1?2及1?3的定义同前。
[0048] 根据本发明，步骤d)酰化反应中采用的碱可以为有机碱、无机碱或二者的组合。 优选地，步骤d)酰化反应中采用的碱为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二异丙基乙胺中 的一种或多种。
[0049] 优选地，所述Y为氯或溴或0R3，所述酰化反应在温度-50 °C~25 °C下进行。
[0050] 根据本发明，具体的试剂R3_Y有例如三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、甲 基磺酸酐等。
[0051] 根据本发明，步骤d)与步骤a)分步进行或一锅法进行，步骤d)与步骤b)分步进 行或一锅法进行。
[0052] 在本发明的一个具体实施方案中，步骤d)、步骤b)、步骤c)分三步进行，在另一具 体实施方案中，步骤d)、步骤b)、步骤c) 一锅法进行。或者，还可以使步骤d)、步骤b) -锅 法进行，而与步骤c)分步进行，或者，还可以使步骤b)和步骤c) 一锅法进行，而与步骤d) 分步进行。
[0053] 进一步地，所述制备方法还包括使2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯在碱的存在下 和试剂R" C0-Z发生步骤e)反应制备中间体（I)，
[0054]
[0055] 其中，Z为卤素或0C0R" ；
[0056] R^R^R"的定义同前。
[0057] 根据本发明，步骤e)酰化反应中采用的碱可以为有机碱、无机碱或二者的组合。 优选地，步骤e)反应中采用的碱为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二异丙基乙胺中的一 种或多种。
[0058] 优选地，所述Z为氯或溴或0C0R"。
[0059] 根据本发明，所述步骤e)反应可在温度_50°C~室温（25°C )下进行。优选 为-40°C~0°C，更优选-10°C~0°C。
[0060] 根据本发明，步骤e)和步骤d)可以分步进行，也可以一锅法进行。
[0061] 本发明采取的又一技术方案是：一种（2S，3R，4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2-卤 代 _2_甲基-D-核糖-γ -内酯（V)的制备方法，其包括按照上述的方法来制备 (2S，3R，4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯（IV)，以及使 (2S，3R，4R) -3, 5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ -内酯（IV)与卤化试剂经 步骤f)卤化反应制备（2S，3R，4R) -3, 5-二取代-2-脱氧-2-卤代-2-甲基-D-核糖-γ -内 酯（V):
[0062]
其中，&和R2的定义同前；X为氟、氯、溴或碘。
[0064] 上述卤化试剂为氟化试剂、氯化试剂、溴化试剂或碘化试剂。所述氯化试剂可以为 选自氯化亚砜、草酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、硫酰氯和三氯氧磷中的一种或多种；所述 氟化试剂可以为选自硫酰氟、全氟丁基磺酰氟、二甲氨基三氟化硫、二乙胺基三氟化