光学采样设备以及使用该采样设备的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种对来自天然物质或加工产品的样品（尤其是微粒样品，如药品的 粉合料或细粒）的化学组成进行光谱测量的方法和测量设备。
【背景技术】
[0002] 光谱法经常用于进行定量的化学分析。目标是判定组成样品的化学组分的浓度。 结果W浓度单位来体现，例如[gram/Liter]或重量百分比[%w]。
[0003] 在实践中，对于像是粉末的微粒样品的定量光学测量要比对像是多数气体或液体 的光学同质的样品的测量难得多。很多效应会造成光学响应变得非线性，或更糟的是变得 非平稳。如果所测量的响应的振幅（如W吸收度单位[AU]计量）与所关注的分析物的浓度 按比例地缩放的话，那么该测量系统则被称为是线性的。如果该比例因子还随时间保持恒 定的话，那么该测量则是平稳的。在实践中，非平稳性通常是该两个问题中更糟的一个，因 为非平稳性会阻碍定量测量，甚至是在分析物的浓度的动态范围很小的情况下也是如此， 像是在很多的在线应用中。非平稳响应可由物理和/或化学效应引起。后者通常称为"基 体效应"。当对细粒样品进行光谱分析时，物理效应通常是非平稳性的主要来源。
[0004] 在基于吸收度的光谱测量中，引起细粒样品的非线性和/或非平稳响应的=个最 重要的物理效应如下：
[0005] -平行路径效应，该效应通常在近红外（NIR)测量中很显著。该效应的名字指的是 测量光可沿着不同的路径前进通过细粒样品，也就是通过颗粒或通过颗粒之间的空气。结 果，从样品中再发射并被测量仪器测量的光在通过组分A、B等的颗粒时会经历不同总量的 路径长度，该取决于当时所测量的颗粒的微观几何结构。在流动的细粒样品中，所述微观布 置会随时间变化，其被作为随机噪声而为人们所关注。经过较长的时间周期后，该种情况的 移动平均值会发生漂移，因此带来了非平稳性。
[0006] -散射系数效应，其通常在NIR中很显著。当细粒样品中的颗粒尺寸分布随时间变 化时，样品的有效散射系数会变化，因此在样品内形成的"有效吸收池"的路径长度也会变 化。相同的情况也会因为改变有效散射系数的其他效应而发生，比如，增加颗粒间平均距离 W及由此参与到光的散射中的颗粒表面区域的量的粉末流的开始。
[0007] -隐藏质量效应，其通常在红外（IR)和紫外扣V)测量中很显著。隐藏质量效应出 现在微粒样品中，像是粉合料、细粒或液体物质，尤其是浑浊液体。当吸收系数很大时，仅有 一部分的样品质量会被测量光探测到，而另一部分则被位于隐藏质量顶部的吸收层所"遮 蔽"而不能被测量光探测到。例如，如果单个的颗粒很大并且遮蔽了它们的内部质量，该种 效应就会发生。当颗粒的尺寸随时间变化时，该效应的幅度就会被调整，进而引起非平稳响 应。
[000引对于发射式测量（如拉曼测量和巧光测量）而言，平行路径效应会减小，但仍会作 为伴随着新的自我吸收效应的次级效应而存在。
[0009] 在过程应用中，另一个非常重要的实际挑战是"代表性取样"。通常仅有一小部分 的物料可被测量到，至于样品是否真的代表了全部细粒物料的组成则是不确定的。其中，非 线性可W是一种可接受的麻烦事，而非平稳性和非代表性是严重的效应，它们会致使测量 是"非定量的"，或者更为准确地说，会不可靠到在实践中定量测量变得是非常冒险的程度。
[0010] 平行路径和隐藏质量效应也会在非散射样品中出现，但该是不常见的。通常，该些 效应仅在散射样品中发生，包括细粒样品，上面提到的效应中的一个或更多个总会在细粒 样品中发生。
[0011] 目前用于细粒样品的光学采样方法与那些通常用于散射样品的方法相同。光学取 样通常W漫反射几何结构布置，有时W漫透射几何结构布置。在该两种情况中，在提供样品 的情况下到达光检测器的光功率会被比作在提供对照样品（其可为空气）的情况下到达检 测器的功率。当应用到像是粉合料的细粒样品中时，现有技术中的光学取样界面会经受高 的非平稳性光学响应的风险，并且还经常形成远小于100%的流动样品被检测到的事实，从 而会产生代表性取样的问题。现有技术的界面的另一个问题源自于需要标度NIR或其他的 光谱仪。为了标度，需要知道在光学地探测到的样品体积中的组分浓度[%W]的真实值，即 分析物的"表面浓度"的真实值，该在细粒样品的情况下是非常具有挑战性的。
[0012] 因此，产业上需要一种准确地量化像是粉合料那样的细粒样品的化学组成的方 法，尤其是当细粒样品在流动时，例如在在线测量应用中。在下文中，"粉末"一词将有时作 为通用意义使用，指的是所有类型的微粒样品，或者包括特征尺寸小于约2mm的颗粒或细 粒的样品或由特征尺寸小于约2mm的颗粒或细粒组成的样品。当尝试从分批处理转变到连 续生产时（该在制药产业正在发生），对于更好的取样方法的需求变得更加迫切。面临同样 的挑战的其他行业包括化学、食品和食品补充剂、化妆品和油漆行业。
[0013] 此外，制药产业正朝向连续制造发展。终极目标是对制成品的实时放行（RTR)。因 此，未来对于实时质量控制系统的需求也会增加，实时质量控制系统嵌入在处理装备中，其 有助于对产品的关键质量属性（主要是活性药用成分（API)的浓度）进行快速且准确的评 估，并且有助于过程控制。
[0014] 同样地，农产品也进行大量地收获或处理。对细料农产品（如大麦或玉米）的成 分进行实时控制也具有非常高的重要性。同理也适用于刹碎了的、切成薄片的、磨碎了的或 其他方式处理过的农产品，其中最小的实物样品元素的尺寸已被减小，并且可将它们像药 品生产过程中的粉末那样进行类似的处理。对于农业中的决策而言，在静态设备中对农作 物的成分进行测量并尽可能快速地获得结果W毫无延迟地采取相应的耕作措施是重要的。 理想地，测量可在被取样的农田中进行。
[0015] 过去，积分球已使用在对吸收度为400nm的流动的饮用水的应用中。在该方法中， 包括一些干扰颗粒的自由落体的清水流被向下引导通过积分腔，W避免接触到必需的光学 窗口，因此实现可靠的长期的运行且没有窗口受到污染的风险（Non-contact,scattering-independentwaterabsorptionmeasurementusingfallingstreamandintegrating sphere;IngoFechtandMarkJohnson;Meas.Sci.Technol. 10 (1999)612 - 618)。
【发明内容】
[0016] 发明人意识到，通过使用NIR或有时使用拉曼测量来对微粒样品的组成进行的常 用的分析或者采用漫反射、或者有时采用漫透射几何学结构来进行取样。该两种几何结构 均将样品w粉末的"厚床"的形式放置在仪器上，由此来试图测量浓度（例如，w单位[%W]来计量），而不是含量（例如，W虹g]来计量）。在实践中，该两种几何学均受到上面提 到的干扰效应的影响。在透射测量中，由于需要（a)产生没有任何"洞"的近于均匀的样品 厚度W及化）对样品进行代表性的大比例的取样，产生了对"厚的"样品的需要。
[0017] 发明人还发现，液体样品、尤其是浑浊的液体样品也具有对样品进行代表性的大 比例取样的问题，尤其是如果液体样品是不纯一的或者包含颗粒或部分由颗粒组成的时 候。
[0018] 本发明的目的是提供一种新的且成本节约的光学测量设备，用于测量液体或细粒 或微粒样品（尤其是粉末流）的化学组成。该测量设备使用的测量方法消除了常常导致对 静态的和流动的样品（尤其是粉末流）的光学测量成为非定量的和/或时间非平稳的物理 效应。
[0019] 本发明的目的通过测量设备实现，其中液体或微粒样品、尤其是连续的粉末流W样品为"光学薄的"的形式流动通过积分腔。通过对积分腔内的粉末所引起的吸收光谱的 定量分析使得粉末的化学组成是可测量的。
[0020] 本发明的另一个目的是对在单个样品元素内的尺寸和吸收度已具有隐藏质量效 应的细粒（例如玉米巧粒）的测量。该样的细粒在尺寸、形状和一致性上有所不同，但它们 基本上彼此相似，并且通常具有近于恒定的隐藏质量。
[0021] 本发明的一个优点在于，测量结果是线性的，并且是时间平稳的。
[0022] 本发明的另一个优点在于可将积分腔制得足够大，使得在很多应用中可将样品、 特别是粉末流几乎100%地传送通过测量腔或带入到测量腔中（避免了一些像是细末等较 小的样品损失机制）。另一个优点在于，在任何时刻处于积分腔中的样品物料几乎100%地 可进行光学式探测和分析。特别是在组合时，最后两种优点意味着测量可W是完全代表性 的。
[0023] 本发明的另一个优点在于，可避免样品内部的有效路径长度问题。
[0024] 本发明的另一个优点在于，当样品微粒的单个颗粒吸收度低于大致0. 2吸收度单 位（AU)时，隐藏质量效应就不再成为问题。
[0025] 本发明的又一个优点在于，还完全地避免了平行路径效应。
[0026] 根据本发明的用于测量包括至少两种化学组分的样品、特别是粉末流的化学组成 的方法（尤其是在线测量方法）的特征在于，所述方法包括W下步骤：
[0027] -用光源照射积分腔；
[002引-将样品带入到积分腔中，尤其是将所述样品流W光学薄的样品的形式传送通过 所述积分腔；
[0029] -使用传感器检测来自所述积分腔的光信号；W及
[0030] -通过光谱分析显示样品的化学组成；其中样品在积分腔内的至少一个维度上形 成了光学薄的层。
[0031] 本发明的想法基本上如下；将样品（例如，粉末流）引导通过或带入到积分腔（例 如，积分球）中。通过积分腔内的颗粒的吸收度降低积分腔内的福射。使样品（在所述例 子中是流动的粉末流）至少在一个维度上是光学薄的，例如，W流动或静止的粉末、细粒、 颗粒或液体的薄层的形式。在液体样品的情况下，可通过将液体样品流划分为多个细流来 实现光学上的薄性，例如使用多个凹槽来进行划分并引导细流通过积分腔。所述细流可在 多于一个的维度上是光学薄的。
[0032] 一旦样品是光学薄的，那么福射的振幅就会变得大体上与样品的位置、方向、形状 和散射行为不相关了。所有会威胁结果的定量性的恼人的效应可被消除，并且可W对样品 的含量或组成（例如粉末混合物）进行完全代表性的且可靠的测量。
[0033] 如果隐藏质量效应低于大致40%的话，那么样品是光学薄的。在隐藏质量值小于 约10%时，可达到近于理想的测量条件。
[0034] 给定样品的隐藏质量可使用简单的实验测得。首先，在样品的原始状态下记录其 吸收度信号。其次，在由多于一种样品元素组成的细粒样品的情况下，将样品元素彼此分隔 开（假定其尚未完成），并在积分腔中进行再次测量。通过对比两种吸收光谱的振幅，可W 测定由于影响原始样品的元素遮挡所造成的隐藏质量效应。最后，通过将一个或更多个样 品元素刹成越来越小的碎片并在积分腔中对分开的碎片进行再次测量，可W测定隐藏质量 效应的整体程度。随着每次刹碎，隐藏质量都会减小，直到碎片已小到只作为透射的滤光片 时为止。在该状态下，隐藏质量为0%且所探测到的质量是100%。在800到1050皿的波 长范围内，实际的渐进减少是非常快的。例如，如果将重量为53mg左右的大粒的大麦巧粒 用作为样品元素，那么它们只需一次纵向切割W几乎消除整个巧粒所显示出的（已经是可 忽略地小的）隐藏质量效应。在液体样品的情况下，类似的程序同样适用，也就是说，组成 积分腔内的样品的原始状态的一个或更多个的体积元素需要再次成形为具有较高数量的 越来越小的（例如越来越薄的）样品体积元素的样品的状态。
[0035] 光学薄的层的所述一个维度在积分腔内是怎样定向的并不重要。样品只需要暴露 在积分腔中的漫射光下。样品也可在多于一个的维度上是光学薄的，例如当全部大麦巧粒 (其单个地是光学薄的）彼此分隔开地位于积分腔中时或粉末颗粒流（其单个地是光学薄 的）W雨滴型流动的方式落下通过积分腔时，就是该种情况。
[0036] 在本文中，术语"在一个方向上的光学薄性"与术语"在一个维度上的光学薄性"是 同义的。为了产生样品的光学薄性，需要在至少一个方向上的光学薄性，即，将其隐藏质量 减小到低于大致40%。
[0037] 可用其他检测工具来代替传感器或辅助传感器，如光学部件，像是透镜或滤光片 或者传感器阵列，其中传感器阵列中的每个传感器都分配有预定的波长范围。
[003引有益地，将积分腔构造为产生或接收至少部分地由颗粒组成的样品的光学薄的层 或液体的层。所述颗粒可W是粉末颗粒或结晶或磨细的颗粒。所述液体可包含矿物油或溶 于水的医学药品。
[0039] 根据本发明，样品可W不同的方式来形成光学薄的层。唯一有关系的是，样品的物 料是W允许在至少一个维度上形成光学薄的层的方式形成、处理或加工的。因此，