一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，特别是指一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法。
【背景技术】
[0002] 单硝酸异山梨酯是长效硝酸酯类抗心绞痛药物，六十年代发现于硝酸异山梨酯的 体内代谢物中。八十年代由德国Bochringer Cnbh首先推入市场，其后在欧美十多个国家 先后上市，并广泛用于临床。我国于1988年进口该药，收到广大患者的普遍欢迎。单硝酸 异山梨酯基本性状：白色结晶或结晶性粉末，无臭。在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在 水中微溶。单硝酸异山梨酯适应于冠心病的长期治疗；心绞痛的预防；心肌梗死后持续心 绞痛的治疗；与洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭；冠心病的长期治 疗和预防心绞痛发作，也适用于心肌梗死后的治疗。
[0003]目前市场上现有的单硝酸异山梨酯注射剂在长期存放过程中，单硝酸异山梨酯易 发生降解，导致制剂的含量下降和有关物质增多，产生这种现象的原因在于单硝酸异山梨 酯容易在酸性或碱性环境中水解，为抑制单硝酸异山梨酯的水解，生产厂家在注射剂中添 加了丙二醇、甘油等作为稳定剂，但稳定剂的用药安全性没有充分的保障，同时由于需要高 温灭菌，产品的稳定性不好，在灭菌后有关物质增加明显，而且在贮存过程中，药物的水解 不可避免，由此导致单硝酸异山梨酯的质量很不稳定，保存期限因此具有较大波动范围，临 床使用风险较大。
【发明内容】
[0004] 鉴于此，本发明提供一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法，制备过程更 加规范，适于推广，得到的注射用单硝酸异山梨酯冻干粉品质高，稳定性好，临床使用安全 性高。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
[0006] -种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法，包括步骤：S1配方准备、S2药液 配制、S3灌装、S4冷冻干燥和S5包装，其中步骤S4冷冻干燥包括：
[0007] 对药液B进行第一次降温，第一次降温速度为0. 4~0. 6°C /min，使药液B从室温 降至-32~-38°C，并保温2~4小时；
[0008] 开启真空泵抽真空，真空度为10~15帕；
[0009]对药液B进行第一次升温，第一次升温速度为0. 15~0. 2°C /min，使药液B逐渐 升温至〇°C，并在0°C保温至冰晶消失后2~4小时；
[0010] 对药液B进行第二次升温，第二次升温速度为0. 1~0. 15°C /min，使药液B逐渐 升温至22~28°C，并保温2~4小时。
[0011] 进一步的，所述S1配方准备中，每1000支所述注射用单硝酸异山梨酯冻干粉药物 组成物，其配方组成为：
[0012] 单硝酸异山梨酯 25g 甘露醇 200g 注射用水（65°C) 1040ml 药用活性炭 3g
[0013] 进一步的，步骤S2药液配制包括：
[0014] S2-1:称取适量注射用水加入配液罐中并将其冷却至室温；
[0015] S2-2:加入配置量的单硝酸异山梨酯和甘露醇，搅拌至完全溶解得到药液A;
[0016] S2-3、用氢氧化钠溶液调节药液A的pH值，补加注射用水至全量，搅拌均匀；
[0017] S2-4:加入配置量的活性炭，搅拌均匀；
[0018] S2-5:过滤脱炭；
[0019] S2-6:检验合格后再次过滤得到合格药液B。
[0020] 进一步的，所述步骤S2-1中，称取配置量的50~80%注射用水加入配液罐中并将 其冷却至室温。
[0021] 进一步的，所述步骤S2-3中，用0. 5mol/L氢氧化钠溶液调节药液A的pH值至 5. 8 ~6. 2〇
[0022] 进一步的，所述步骤S2-5中，先后依次经过0. 45 y m微孔滤芯进行过滤脱炭，和经 过0. 22 y m微孔滤膜进行精滤脱炭。
[0023] 进一步的，所述步骤S2-6中，检验合格后再经过0. 22 y m微孔滤膜进行精滤，得到 合格药液B。
[0024] 进一步的，所述步骤S3灌装包括：调整分装机至规定刻度，将药液A灌装于玻璃瓶 中，压半胶塞。
[0025] 进一步的，所述步骤S4冷冻干燥还包括对冷冻干燥机进行压力试验合格后压全 胶塞出箱，冻干结束。
[0026] 进一步的，所述步骤S5包装包括：扎铝盖、灯检、包装后入库。
[0027] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0028] 本发明提供一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法，通过对工艺步骤的调 整，如升温速度、保温温度、保温时间以及压力等参数的精确控制，以及多层过滤的控制等， 使得到的注射用单硝酸异山梨酯冻干粉品质高，稳定性好，临床使用安全性高，制备过程更 加规范，适于推广。此外，本发明的配方简单，辅料较少，避免了因辅料添加过多而导致的副 作用，提高临床使用安全性。
【附图说明】
[0029] 图1是本发明一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法流程图；
[0030] 图2是本发明一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法实施例一步骤S2流 程图；
[0031] 图3是本发明一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法实施例一步骤S4流 程图。
【具体实施方式】
[0032] 为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不 可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述
【发明内容】
所作的一些非本质的 改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。
[0033] 实施例一
[0034]如图1流程图所示，根据本发明提供的方法，一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉 的制备方法，包括步骤：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装、S4冷冻干燥和S5包装，其中，
[0035] S1配方准备：
[0036] 每1000支所述注射用单硝酸异山梨酯冻干粉药物组成物，其配方组成为：
[0037] 单硝酸异山梨酯 25g 甘露醇 200g 药用活性炭 3g 注射用水（65 °C) 1040g
[0038] 本发明的配方简单，辅料较少，避免了因辅料添加过多而导致的副作用，提高临床 使用安全性。
[0039] S2药液配制：
[0040] 如图2流程图所示，包括以下步骤
[0041] S2-1、称取适量注射用水加入配液罐中并将其冷却至室温，第一次加入的注射用 水量为配置量的50%;
[0042] S2-2、加入配置量的单硝酸异山梨酯和甘露醇，搅拌至完全溶解得到药液A;
[0043] S2-3、用0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5. 8,补加注射用水至全量，搅拌均 匀，有效抑制了配方的水解，提高药物的稳定性；
[0044] S2-4、加入配置量的活性炭，搅拌30分钟使其均匀分散；
[0045] S2