-5、先后依次经过0. 45 y m微孔滤芯进行过滤脱炭，和经过0. 22 y m微孔滤膜进 行精滤，通过多层过滤可以提高制品的品质；
[0046] S2-6、取样送检，检验合格后再经过0.22 ym微孔滤膜进行精滤，得到合格药液B。
[0047] S3 灌装：
[0048] 调整分装机至规定刻度，将上述合格药液B灌装于玻璃瓶中，压半胶塞。
[0049] S4冷冻干燥：
[0050] 如图3流程图所示，包括以下步骤
[0051] S4-1、将装有合格药液B的玻璃瓶置于冷冻干燥机制品室层板上，开启干燥箱 制冷机，对药液B进行第一次降温，第一次降温速度为0. 5°C /min，使药液B从室温降 至-32°C，并保温2小时，待药液B完全冻结实，预冻干过程结束，改善了药物的含量和各组 分物质的稳定性；
[0052] S4-2、开启真空泵抽真空进行冻干，真空度为15帕；
[0053]S4-3、对药液B进行第一升温，第一次升温速度为0.15°C /min，使药液B逐渐升温 至〇°C，并在0°C保持至冰晶消失后2小时，使药液B中的水分完全冻干，不仅避免了直接出 箱时因温度骤变而导致的玻璃瓶膨胀破裂和产品破坏，而且进一步改善了药物的含量和各 组分物质的稳定性；
[0054] S4-4、对药液B进行第二升温，第二次升温速度为0. 1°C /min，使药液B逐渐升温 至25°C，保温2小时，保证药物出箱前的稳定性和出箱后的适应性；
[0055] S4-5、对冷冻干燥机进行压力试验合格后压全胶塞出箱，冻干结束。
[0056] 在冻干过程中，对每个温度的精确控制，以及保温时长的控制，可以保证过程中药 物的稳定性，提商成品的品质。
[0057] S5 包装：
[0058] 扎错盖、灯检、包装后入库。
[0059] 此外，注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备过程中用到的内包材采用以下工艺参 数灭菌：
[0060] 胶塞：于121°C湿热灭菌40分钟；玻璃瓶：于350°C保温不少于6分钟；错盖：于 110 °C保温120分钟。
[0061] 实施例二和三
[0062] 将步骤S2-1中第一次注射用水量、S2-3中pH值、S4-1至S4-4步骤中的第一次降 温、第一次升温、第二次升温的升温速度、保温温度、保温时间以及真空度替换为如表1所 示中的数值，对所得成品在室温条件下继续进行稳定性研究，结果如表1中所示，与现有技 术相比，本发明方法采用真空低温冷冻干燥工艺，在密闭容器制取药品，保证药物不易氧化 变质，克服生产过程中因高温而导致药物分解的问题，所得注射用单硝酸异山梨酯冻干粉 品质高，稳定性好，成品含水量低，延长了保存期限。
[0063]表1不同条件制得注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的保存期限
[0064]
[0065] 应该理解以上的叙述对于如权利要求所阐述的本发明仅仅是示例和说明性的，并 非对其加以限制。根据本文所披露的本
【发明内容】
，本发明的其它实施方案对于本领域的技 术人员来说是显而易见的。应该指出的是本发明和实施例仅应被看做为示例，本领域技术 人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所 附权利要求书所限定的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法，其特征在于，包括步骤：SI配方准 备、S2药液配制、S3灌装、S4冷冻干燥和S5包装，其中步骤S4冷冻干燥包括 ： 对药液B进行第一次降温，第一次降温速度为0. 4~0. 6°C /min，使药液B从室温降 至-32~-38°C，并保温2~4小时； 开启真空泵抽真空，真空度为10~15帕； 对药液B进行第一次升温，第一次升温速度为0. 15~0. 2°C /min，使药液B逐渐升温 至〇°C，并在0°C保温至冰晶消失后2~4小时； 对药液B进行第二次升温，第二次升温速度为0. 1~0. 15°C /min，使药液B逐渐升温 至22~28°C，并保温2~4小时。2. 如权利要求1中所述一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法，其特征在于， 所述Sl配方准备中，每1000支所述注射用单硝酸异山梨酯冻干粉药物组成物，其配方组成 为： 单硝酸异山梨酯 25g 甘露醇 200g 注射用水（65°C) 1040ml 药用活性炭 3g3. 如权利要求1中所述一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法，其特征在于， 步骤S2药液配制包括： S2-1 :称取适量注射用水加入配液罐中并将其冷却至室温； S2-2 :加入配置量的单硝酸异山梨酯和甘露醇，搅拌至完全溶解得到药液A ; S2-3、用氢氧化钠溶液调节药液A的pH值，补加注射用水至全量，搅拌均匀； S2-4 :加入配置量的活性炭，搅拌均匀； S2-5 :过滤脱炭； S2-6 :检验合格后再次过滤得到合格药液B。4. 如权利要求3中所述一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法，其特征在于， 所述步骤S2-1中，称取配置量的50~80%注射用水加入配液罐中并将其冷却至室温。5. 如权利要求3中所述一种注射用长春西汀冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步 骤S2-3中，用0. 5mol/L氢氧化钠溶液调节药液A的pH值至5. 8~6. 2。6. 如权利要求3中所述一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法，其特征在于， 所述步骤S2-5中，先后依次经过0. 45 μ m微孔滤芯进行过滤脱炭，和经过0. 22 μ m微孔滤 膜进彳T精滤脱炭。7. 如权利要求3中所述一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法，其特征在于， 所述步骤S2-6中，检验合格后再经过0. 22 μ m微孔滤膜进行精滤，得到合格药液B。8. 如权利要求1中所述一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法，其特征在于， 所述步骤S3灌装包括：调整分装机至规定刻度，将药液A灌装于玻璃瓶中，压半胶塞。9. 如权利要求1中所述一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法，其特征在于， 所述步骤S4冷冻干燥还包括对冷冻干燥机进行压力试验合格后压全胶塞出箱，冻干结束。10.如权利要求1中所述一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法，其特征在于， 所述步骤S5包装包括：扎铝盖、灯检、包装后入库。
【专利摘要】本发明提供一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉的制备方法，包括步骤：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装、S4冷冻干燥和S5包装，通过对工艺步骤的调整，如升温速度、保温温度、保温时间以及压力等参数的精确控制，以及多层过滤的控制等，使得到的注射用单硝酸异山梨酯冻干粉品质高，稳定性好，临床使用安全性高，制备过程更加规范，适于推广。
【IPC分类】A61K31/34, A61K9/19
【公开号】CN105168150
【申请号】
【发明人】王志涛, 林密, 林小雪
【申请人】海南通用康力制药有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2014年5月30日