新的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物在制备奥贝胆酸以及其在医药领域的用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体而言，本发明设及新的7-酬-6 β -烧 基胆烧酸衍生物及其制备方法和制备7-酬-6 α -烷基胆烧酸衍生物的用途。
【背景技术】 阳00引 目前，两种胆汁酸度Α)受体已经得到确证：类法尼醇X受体（FXR)和G蛋白胆汁 酸偶联受体（TGR5)受体。
[0003] 类法尼醇X受体（FXR)最初是孤儿核受体（化地an Nuclear Rec巧tors)，其首次 从鼠肝cDNA文库被鉴定度.Μ化rman等，Cell. 81 :687-693 (1995))，它们是配体激活的转 录因子核受体的家族成员，包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体化J.Mangelsdod 等，Cell. 83 :841-850(1995))。
[0004] W00037077公开了几种天然型的胆汁酸（特别是碟胆酸、脱氧胆酸、石胆酸 (litocholic acids) W及与牛横酸和甘氨酸的相关辆合物）结合在一起并W生理浓度激 活FXR，FXR参与调节胆汁酸和胆固醇的内稳态。 阳0化]W002072598公开了类法尼醇X受体激动剂，如通式（A)所示：
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[0007] 其中R'是乙基、丙基或締丙基。特别的是，当R'=乙基的化合物（奥贝胆酸）效 力比最有效的天然FXR激动剂大两个数量级。
[0008] W002072598公开了用漠乙烧制备奥贝胆酸的方法，但收率低于3. 5%，且使用强 致癌性试剂六亚甲基麟酸酷胺。
[0009] CN101203526A公开了奥贝胆酸的制备方法：7-酬-6 0 -ECDCA(7-酬-6 0 -乙基碟 去氧胆酸）转化成7-酬-6 α -ECDCA，然后用棚氨化钢还原制备奥贝胆酸：
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[0011] 此路线中由7-酬-6 β -ECDCA经6-乙基构型转化制备7-酬-6 α -ECDCA的步骤 转化率低，并且7-酬-6 α -ECDCA纯化困难，该步反应引入的杂质不利于终产物奥贝胆酸的 纯化。
[0012] G蛋白胆汁酸偶联受体（TGR5)受体是一种G蛋白偶联受体，其已经被识别为是一 种细胞表面受体，对胆汁酸（ΒΑ)进行应答。G蛋白胆汁酸偶联受体（TGR5) (Strausberg等 人 2002, PNAS 99:16899-16903 ;Takeda 等人 2002,阳BS Lett. 520:97-101)，一种 2002 年 通过在人类基因组数据库中对孤独受体的检索而首次发现的Gs-蛋白-偶联受体，发现其 在糖尿病中发挥功能。Katsuma等人显示在胆汁酸刺激（4至5次）后表达TGR5的肠内分 泌细胞分泌 GLP-1 〇(atsuma 等人 2005, BBRC 329:386-390)。TGR5siRNA 减少 GLP-1 分泌， 而TGR5过表达增加 GLP-1分泌。
[0013] G蛋白胆汁酸偶联受体（TGR5)是一种用于进行代谢疾病的治疗的有吸引力的 祀向，其中所述的代谢疾病例如是，肥胖症，糖尿病W及代谢综合症等。已公开的可调 节G蛋白胆汁酸偶联受体灯GR5)的胆汁酸衍生物可参见W02008091540、W02010059853、 US2014206657。
【发明内容】
[0014] 本发明的第一个方面在于提供了如式（II )所示的7-酬-6 β -烷基胆烧酸衍生 物：
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[0016] 其中，Ri选自Η、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苄基、娃基或酷基； 在一些实施方式中，Ri优选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔下基、甲氧甲基、甲硫甲基、任 选取代的苄基氧基甲基、叔下基氧基甲基、四氨化喃基、四氨巧喃基、Ξ苯基甲基、乙氧基乙 基、1-(2-氯乙氧基）乙基、1-[2-(Ξ甲基娃基）乙氧基]乙基、締丙基、苄基、对甲氧基节 基、3, 4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对氣苄基、对氯苄基、对漠苄基、2, 6-二 氯基苄基、立甲基娃基、立乙基娃基、立异丙基娃基、二甲基异丙基娃基、二乙基异丙基娃 基、叔下基二甲基娃基、叔下基二苯基娃基、Ξ苯基娃基、Ξ苄基娃基、二苯基甲基娃基、二 叔下基甲基娃基、任选取代的甲酯基、任选取代的乙酷基或任选取代的苯甲酯基；在一些实 施方式中，Ri更优选自Η、Ξ甲基娃基、四氨化喃基或乙酷基；
[0017] R2选自C1-C8的直连或支链烷基；在一些实施方式中，Rz优选自C1-C6的直连或支 链烷基；在一些实施方式中，R2更优选C1-C4的直连或支链烷基；在一些实施方式中，R 2进 一步优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、下基、异下基或叔下基；在一些实施方式中，R2更进一 步优选自乙基； 阳0化]Rs选自-OR4或-NRsRe;
[0019] R4选自任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苯基或任选取代的苄基；在 一些实施方式中，R4优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔下基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氨化 喃基、四氨巧喃基、节氧基甲基、乙締基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；在一些实施方式中，R4 更优选自甲基、乙基或叔下基；
[0020] Rs或Re独立地选自H、任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的苄基；在一 些实施方式中，R5或Re独立地优选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔下基、苄基或对甲氧基 苄基；在一些实施方式中，R5或Re独立地更优选自H、甲基、乙基、叔下基或苄基。
[0021] 在一些实施方式中，本发明所述的式（II )所示的化合物优选：
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[0023] 其中Ri选自Η、Ξ甲基娃基、四氨化喃基或乙酷基；
[0024] R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、下基、异下基或叔下基； 阳02引 Rs选自-OR4或-NRsRe;
[0026] R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔下基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氨化喃基、四氨 巧喃基、节氧基甲基、乙締基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；
[0027] Re或Re独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔下基、苄基或对甲氧基苄基。
[0028] 在一些实施方式中，本发明所述的式（II )所示的化合物优选：
[0029]
[0030] 其中Ri选自Η、Ξ甲基娃基、四氨化喃基或乙酷基； 阳ο川 Rz选自乙基； 阳03引 Rs选自-OR4或-NRsRe;
[0033] R4选自甲基、乙基或叔下基；
[0034] Rs或R 6独立地选自H、甲基、乙基、叔下基或苄基。
[0035] 在一些实施方式中，本发明所述的式（II )所示的化合物优选：
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[0037]
[0038] 本发明的化合物可W通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下 面列举的【具体实施方式】、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式W及本领域技术 人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
[0039] 本发明【具体实施方式】的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于 本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技 术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
[0040] 本领域任何合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团（如本发 明中的氨基）选择合适的保护基。对于经过训练的从业者来说，Greene and Wilts的 (Protective Groups In Organic Synthesis,Wiley and Sons, 1991)是运方面的权威。本 发明引用的所有参考文献整体上并入本发明。
[0041] 可按照本领域中已知的任何合适的方法，监测本文中所述反应。例如，可通过广谱 方法例如核磁共振波谱（例如电或"C)、红外光谱、分光光度测定（例如UV-可见光）或质 谱，或通过色谱例如高效液相色谱OffLC)或薄层层析监测产物形成。
[0042] 本发明所述式（II )所示的化合物可由式度-III)所示化合物根据下述路线制 得：
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W44] Ri、R2、R3的基团定义如本发明前文所示。
[0045] 如上述路线所述，化合物II -a化为Η时）和化合物II -b巧1不为Η时）可由化合 物Β-III为原料合成。化合物Β-III与保护基连接（例如但不仅限于Ξ甲基氯硅烷（TMSC1)) 得Β- II，Β- II与R2= 0反应得Β- I。当R 1为Η时，Β- I直接氨化还原得II -。。当Ri不 为Η时，可由Il-a与Ri-UL为离去基团）反应得Il-b ;或者B-I先与Ri-L反应再氨化还 原得Il-b。
[0046] 所述原料化合物B- III可W通过碟去氧胆酸（CDCA)根据本领域技术人员熟知的方 法经氧化、醋化或者酷胺化反应制得：
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[0048] 惊奇地发现，本发明所述的式（II)所示化合物可W激活G蛋白胆汁酸偶联受体 5灯GR5)，可用于制备治疗G蛋白胆汁酸偶联受体灯GR5)介导的疾病或病症，所述疾病或病 症包括但不限于糖尿病、葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常、空腹血糖异常W及其它疾病。
[0049] 本发明的第二个方面在于提供了一种用式（II )所示化合物制备式（I )所示化 合物7-酬-6 α -烷基胆烧酸衍生物的方法； 阳化0]
[0051] 其中，Ri选自Η、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苄基、娃基或酷基； 在一些实施方式中，Ri优选自Η、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔下基、甲氧甲基、甲硫甲基、任 选取代的苄基氧基甲基、叔下基氧基甲基、四氨化喃基、四氨巧喃基、Ξ苯基甲基、乙氧基乙 基、1-(2-氯乙氧基）乙基、1-[2-(Ξ甲基娃基）乙氧基]乙基、締丙基、苄基、对甲氧基节 基、3, 4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对氣苄基、对氯苄基、对漠苄基、2, 6-二