容器中的生物制药液体冻结状态的监测的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及置于容器中的生物制药液体冻结状态的监测。
[0002]它涉及适用于盛装生物制药液体的容器，其特别装备用于监测生物制药液体的冻结状态，包括这种容器和适用于监测生物制药液体的冻结状态的装置的系统，以及适用于检测置于该容器中的生物制药液体的冻结状态的方法。
【背景技术】
[0003]在本发明背景下，术语“生物制药液体”可以理解为意指一种来源于生物技术的液体一一培养基、细胞培养物、缓冲溶液、人造营养液、血分数血产品的派生物或一种制药液体，或更广泛地说是一种用于医疗领域的液体。
[0004]已知一种具有柔性四壁的容器，特别适合于盛装这种生物制药液体而且已具有相当高水平。一般来说，这种容器可能与一种刚性支承结构相关联以构成一种生物制药液体盛装工具。这种盛装工具在例如EP 1，441，585中有说明。这种盛装工具的更多示例请见WO 2007/103917。
[0005]为了在处理步骤之前或为后续使用更好地保存生物制药液体，也提出了将其以冻结形式保存。为此，提供了热处理系统(热和/或冷)，尤其用于冻结盛装在容器中的生物制药液体。生物制药液体的特殊性能促进了特别适合冻结的容器的开发，例如EP I, 441，586中所述的具有轻微楔形的容器。
[0006]同样地，最近也提出了特别适合生物制药液体的冻结系统。这种系统在例如EP1，389，292中有所说明，而且特别有效。EP I, 407，302描述了另一特别适合阶梯形容器的系统。近来，一种用用于袋子的改良冻结系统在WO 2011/063381中披露。
[0007]应该理解的是，对于生物制药液体而言，监测和控制冻结状态是绝对关键。不能正确控制冻结就会导致生物制药液体的变质或全部损失。此外，由于经济原因，冻结过程不应该过慢。为了拥有更多有关冻结过程的信息，需要进行热处理的容器已经开始配备温度传感器。
[0008]这种传感器有利于获取容器内的信息。然而，这不是理想解决方案。首先，这种传感器被侵入地放置在容器内。因此，有必要使用不影响生物制药液体的材料来制造这种传感器而且还必须采用不污染容器所含物的形式与外界相连通，这有可能需要以密封和无菌方式通过容器四壁来附着。
[0009]此外，这种传感器仅提供局部信息，局限于其所放置的位置。只要液体显著处于液态，容器内的自然对流运动或热处理中位置上的不一致都有可能不能被这些局部传感器所检测到。此外，一旦传感器所处位置的那部分生物制药液体已经在冻结过程中凝固，则除了该精确位置的信息之外，也不能从该传感器中得到其它进一步信息。在解冻过程的开始时利用这种方法也很难监测。
[0010]一种解决方案可能是增加传感器的数量。然而，除了上述侵入和无菌问题，这种系统的成本也会随容器体积成比例地增加，这是不可取的。
[0011]为了克服这个问题，WO 2012/044403近来提出通过超声成像来监测冻结面的演变。尽管这种系统很有前景，但是目前需要一种简单、廉价且非入侵式的替代系统。
【发明内容】
[0012]本发明的表述具有下述权利要求的特征。
[0013]在第一方面，本发明涉及一种适用于监测盛装在用于容纳将在液态和冻结状态之间转换的生物制药液体的容器中的生物制药液体的冻结状态的装置。容器包括由塑料制成的外围包层，用于且适于与冻结接收器相关联。
[0014]适用于监测冻结状态的装置包括传感器，适于探测作为容器宏观参数的控制参数，以及分析系统，适于根据容器的宏观参数来确定生物制药液体的冻结状态。
[0015]容器的“宏观”参数可以理解为意指总体上与容器相关联的参数，截然不同于同容器的特定局部区域相关联的参数，典型的是温度传感器所提供的数据。下面将给出宏观参数的各种非限定性示例。例如，这些可能是容器的体积，只要它是可变的，或者是容器中的气体压力，只要它是可变的，或者是这些参数的一个推论参数。
[0016]出人意料的是，我们发现可以通过总体上监测容器的参数来获取容器内生物制药液体的冻结状态的一些相关信息。上述系统因此适于合于小容器(几厘升或更少)，也适合于大容器(至少一百或几百公升)。此外，该系统对于冻结操作如同其对于融化操作一样有效。
[0017]在一实施例中，传感器适于在热处理程序中反复探测控制参数的值。
[0018]在一实施例中，参数值在生物制药液体的冻结状态发生变化时随时间显示出突变，而且分析系统适于探测该突变。
[0019]在一实施例中，参数值在一部分生物制药液体处于未冻结的状态和整个生物制药液体处于冻结的状态之间转换时随时间显示出突变。
[0020]在一实施例中，参数数值显示了在整个生物制药液体处于未冻结的状态和一部分生物制药液体处于冻结的状态之间转换时随时间所出现的突变。
[0021 ] 在一实施例中，分析系统适于根据控制参数的绝对数值来确定生物制药液体的冻结状态。
[0022]在一实施例中，分析系统适于根据控制参数的初始数值以及传感器所确定的控制参数的绝对数值中随时间的变化来确定生物制药液体的冻结状态。
[0023]在一实施例中，控制参数代表盛装在容器内的生物制药液体非气相的平均密度。
[0024]在一实施例中，非气相包括液相和固相中的一个和/或另一个，容器有可能进一步包括一气相。
[0025]在一实施例中，控制参数为设置在容器端头部分中的生物制药液体之上的容器上部的气体压力，所述部分充满了气体。
[0026]在一实施例中，监测仪器包括气体进入/退出通路，适于与容器的气体进入/退出口以密封连通的方式相关联，所述口置于设置在容器端头部分中的生物制药液体之上的容器上部，所述部分充满气体，传感器适合于确定顶部空间的参数。
[0027]在一实施例中，控制参数是顶部空间中的气体的总量，顶部空间中的气体体积，或者容器中生物制药液体的体积。
[0028]在一实施例中，监测装置进一步包括与气体进入/退出口相关联的开启/关闭阀。.
[0029]在一实施例中，传感器包括压力传感器，用于而且适于测量或监测上部或气体进入/退出通路中的气体压力，以及调节系统，用于和适于根据顶部空间中的预期压力曲线来控制通过气体进入/退出口(30)和气体进入/退出通路进入到上部的气体或从上部释放出的气体。
[0030]在一实施例中，监测装置进一步包括工具，用于且适合通过气体进入/退出口和气体进入/退出通路使气体进入顶部空间或从顶部空间中释放。
[0031]在一实施例中，用于且适于控制气体通过气体进入/退出口和气体进入/退出通路进入向上部或从上部释放出的操作，以便在上部中的气体压力下降时允许气体进入，并且在上部中的气体压力上升时释放气体。
[0032]在一实施例中，监测装置进一步包括控制系统，适于根据分析系统所确定的冻结状态来热控制冻结接收器。
[0033]在另一方面，本发明涉及生物制药液体的热处理系统，包括热处理接收器，用于和适于容纳生物制药液体的容器，以及这种监测装置。
[0034]在一实施例中，热处理系统包括置于接收器中的多个可独立控制热敷贴器，而且控制系统独立控制所述热敷贴器。
[0035]在一实施例中，系统包括多个热处理接收器，每个都用于而且适于容纳生物制药液体各自的容器，各个接收器都能由控制系统独立控制，其中控制系统适合根据为各个容器所确定的冻结状态来独立控制各个热处理接收器。
[0036]在另一方面，本发明涉及一种用于监测盛装在用于容纳将在液态和冻结状态之间转换的生物制药液体的容器中的生物制药液体的冻结状态的方法，包括由塑料制成的外围包层，用于并适于与热处理接收器结合，其特点在于传感器探测作为容器的宏观参数的控制参数，以及分析系统根据容器的宏观参数来确定生物制药液体的冻结状态。
【附图说明】
[0037]现在简要说明附图中的图示。
[0038]图1是表示生物制药液体的热处理系统的示意图。
[0039]图2是表示根据第一实施例、适合于图1所示系统的生物制药液体盛装工具的透视图。
[0040]图3是热处理系统的部分图解透视图。
[0041]图4是一组表示基于图3所示系统的生物制药液体的示例性热处理过程的侧视图。
[0042]图5a和5b分别是图3所示系统的顶视图和侧视图。
[0043]图6是表不根据第二实施例的热处理系统的部分图解透视图。
[0044]图7是说明上述图示系统的示例性实施例的图表。
[0045]图8是生物制