即用型肠胃外营养制剂的制作方法

本公开涉及一种终端热灭菌的即用型肠胃外营养制剂，其包含满足肠胃外营养临床指南所需的所有宏量营养素和微量营养素，其中所有所述微量营养素和宏量营养素被提供在一个多室袋(mcb)中。本公开还涉及从此类多室袋重构的肠胃外营养制剂。更具体来说，本公开涉及一种mcb，其包含至少五个腔室，在第一腔室中含有碳水化合物制剂，在第二腔室中含有氨基酸制剂，在第三腔室中含有脂质制剂，第四腔室包含维生素制剂，第五腔室包含微量元素制剂，其中所述碳水化合物制剂、氨基酸制剂和/或脂质制剂也可以含有可以稳定地容纳在其中的某些维生素和某些微量元素。本公开还涉及所述肠胃外营养制剂的用途，其用于向患者提供全肠胃外营养，而无需在给药前向所述肠胃外制剂添加其他组分例如维生素或微量元素以满足肠胃外营养临床指南。

背景技术：

1、肠胃外营养(pn)旨在通过静脉通路向患者提供营养素。营养素由宏量营养素(脂质、氨基酸或蛋白质、以及葡萄糖或碳水化合物)、微量营养素(维生素和微量元素)和电解质组成。

2、肠胃外营养(pn)，例如采取一种或多种溶液的形式的肠胃外营养(pn)，可以以柔性袋的形式，以含有葡萄糖、氨基酸(含有或不含电解质)和脂质的单个柔性袋(它们可以在给药前混合)或在单独的腔室中提供所述宏量营养素和电解质的多室柔性袋的形式，以用于在给药前重构的即用型格式提供。所述袋通常由合成材料或塑料材料制成，例如聚丙烯(pp)、聚乙烯(pe)、乙烯-乙烯醇(evoh)、乙烯-乙酸乙烯酯(eva)和所有可能的共聚物等材料，基本上是适合于容纳待给药组分的任何合成材料。

3、肠胃外营养溶液也可以通过根据患者的个人处方在无菌条件下混配此类溶液来制备。大型机构中的pn配制现在主要是使用容积泵系统实现自动化，即用所谓的自动混配设备(acd)来配制pn制剂。这些设备可以用于为每位患者定制pn处方。可以使用acd来混配制一个袋中含有氨基酸、葡萄糖和其他添加剂的二合一pn袋，或者氨基酸、葡萄糖、添加剂和脂质全都包含在一个袋中的三合一pn袋。某些药房会混配这两种类型，并将ivle(静脉内脂质乳液)作为单独的输注液与二合一pn一起输注。这种策略通常用于儿科患者。通常，在这种情况下，可以将微量营养素混配到这种溶液中，其在制备后立即给药。然而，在没有药房可用和/或不严格要求个人处方的情况，包括家庭肠胃外营养(hpn)的情况下，即用型制剂将是优选的。然而，将某些电解质一起混配是困难的，并且许多服务商不会将微量元素和维生素混配在同一个袋中，因为微量元素可以促进维生素的氧化。

4、在现有技术中，微量营养素通常在给药前直接添加到营养袋中。为此，维生素可以以冻干物或溶液的形式提供在玻璃瓶中，以重构和/或混合到营养/输液袋中。微量元素也以玻璃瓶或聚丙烯安瓿的形式提供，以便在给药前混合到输液袋中。在使用、即开始向患者施用制剂之前，有时通过容器或袋的注射端口(隔膜)将微量营养素添加到混合物或宏量营养素中，或通过y形连接器添加到输注管线中。这些过程花费时间和几个操作步骤，增加了用药错误或污染的风险。例如，德国指南提倡使用“一体式(aio)营养混合物”，并建议不应使用多瓶系统，这是因为风险增加并且处理更困难，尤其是对于hpn来说。一项对院内pn的回顾性研究发现，在医院病房向多室pn袋添加补充剂会增加血流感染风险(turpin等，“肠胃外营养制备对血流感染风险和成本的影响”(the impact of parenteral nutritionprepa-ration on bloodstreaminfection risk and costs)，european journal ofclinical nutrition(2014),68,953-958)。此外，例如在singer等，espen肠胃外营养指南：重症监护(espen guidelines on parenteral nutrition:intensive care)，clinicalnutrition 2009,28:387-400中提到，单独的容器方法需要大量iv管线操作，这会提高给药错误以及败血症和代谢并发症的风险。此外，还会产生显著量的废物例如安瓿、手套、管路和注射器，它们只用于混合或添加微量营养素，然后被丢弃。

5、为了避免这些潜在问题，提供容纳所有相关宏量营养素和微量营养素产品以及电解质的即用型“一体式”产品似乎是这些问题的直接解决方法。然而，在一种终端热灭菌的产品中稳定地容纳被认为与满足患者需求相关的维生素和微量元素一直都是困难的。例如，当在同一制剂中混合维生素和微量元素时，可能出现不相容性。

6、维生素具有高度反应性，将其添加到pn混合物中可能导致若干药物问题。涉及维生素的反应取决于反应物的相对浓度，包括溶解氧、ph、温度、时间、光照、容器材料和包括微量元素和其他维生素在内的任何其他催化活性组分的存在。到目前为止，人们对诸如烟酰胺、氰钴胺素、生物素和泛酸等维生素在pn中的稳定性知之甚少(ferguson等，e-spenjournal 2014,9:e49-e53)。例如，在有机磷酸盐、氨基酸、葡萄糖、氯化钠和硫酸镁、维生素b1、b2、b6和c以及微量元素的存在下，含有钙的儿科制剂当维持在2℃至8℃的冷藏条件下时保质期仅为72小时。当在25℃下储存时，维生素c在48小时后表现出不稳定性(ribeiro等，nutritional journal 2011,10:47)。

7、例如，维生素c(抗坏血酸)是一种必需的水溶性维生素，因为人类与许多动物不同，无法合成它。由于人体的维生素c储存能力低，因此需要定期摄入充足的维生素c。在文献中，研究报道了在长期全肠胃外营养的患者中维生素c缺乏的情况，并且正如预期，对进行间歇性肠胃外营养的短肠综合征(sbs)患者来说情况也是如此。还发现，近30％的使用hpn或静脉内输液的成年患者存在维生素c缺乏(nutrients 2020,12:1667)。同时，维生素c是一种相当不稳定的维生素，并在氧气存在下在铜离子催化的反应中被氧化。该反应产生两种酸性产物：苏糖酸和草酸；后者相当强，可能使制剂酸化，从而危及整个制剂的稳定性；此外，当存在钙离子时，存在草酸钙沉淀的风险。

8、另一个微量但必需的维生素的实例是维生素b12。维生素b12通常被认为在大多数食品加工操作中是稳定的，但与所有水溶性维生素一样，它在加热至高达100℃时会遭受大量损失(leskova等，journal of food composition and analysis；19(2006),252-276)。具有维生素b12活性的最重要的相关化合物是氰钴胺素，它被氧化剂和还原剂两者分解。在中性和弱酸溶液中，它对大气中的氧气和热都相对稳定。它在碱性溶液和强酸中仅略微稳定。维生素b12的稳定性受到其他维生素存在的显著影响。维生素b12在巴氏灭菌过程中通常是稳定的，但在灭菌过程中是不稳定的，其通常伴有维生素b12的大量损失。当维生素b12是大体积产品(例如用于pn的即用型aio产品)的组分时尤其如此，因为大体积自动意味着需要更高的热暴露才能对它们终端热灭菌。此外，维生素b12对肠胃外营养产品的其他常规组分、包括宏量营养素例如氨基酸或碳水化合物、某些其他维生素和/或某些微量元素的存在敏感。结合确定此类mcb产品的所有组分的最适ph值和氧化还原条件的问题，维生素b12已被证明能够经受住多种使其稳定地包含在终端热灭菌的pn产品中的尝试。

9、维生素a是当提供在终端热灭菌的液体即用型产品中时具有显著的稳定性问题的维生素的另一个主要实例(ferguson等，肠胃外营养中与维生素相关的稳定性问题的综述(a review of stability issues associated with vitamins in paren-trialnutrition)，clinical nutrition espen 2014,vol.9issue 2)。维生素a通常难以稳定。首先，维生素a或视黄醇是pn混合物中除了维生素b2之外对光最敏感的微量营养素。维生素c和维生素b12也对光表现出敏感性。例如，当在未受保护的袋或给药装置中经受光时，它经历广泛的光降解。在pn液体制剂中稳定维生素a化合物的已知方法将维生素a与其他脂溶性维生素一起置于脂质相中，或者包括将维生素a与其他维生素一起在含有脂质的冻干混合物中稳定化，以备后来添加到pn产品中。由于已知维生素a对光敏感，在现有技术中也已使用避光(例如以适合的容器如棕色玻璃或柔性袋周围的铝覆盖物的形式)。例如，(fresenius kabi)产品在脂质乳液中含有维生素a以及维生素d2、k1和e，所述脂质乳液以10ml安瓿形式提供，每1ml含有100mg大豆油、12mg卵磷脂和22mg甘油。在给药到患者之前，将所述脂质乳液添加到注射用肠胃外营养制剂中。然而，维生素降解的另一个来源是由脂质乳液产生的过氧化物。含有多不饱和脂肪酸(pufa)的脂质乳液处于过氧化的高风险下。维生素e充当自由基的主要清除剂，防止脂质过氧自由基与脂肪酸侧链反应。然而，过氧化仍然在一定程度上发生，并且需要进一步的研究来了解脂质乳液的组成与维生素降解之间的关系。已经描述了将包括脂溶性维生素例如维生素a的产品置于含有脂质制剂的腔室中，以防止解离、氧化和异构化。然而，尽管这种方法可以给维生素a带来一些轻微保护，但不足以有效地稳定维生素a，以用于保质期为12至24个月的终端热灭菌pn产品中，而不需要冷藏或以其他方式专门处理此类产品(ferguson等，肠胃外营养中与维生素相关的稳定性问题的综述(a review of stability issues associated with vitamins inparen-trial nutrition)，clinical nutrition espen 2014,vol.9issue 2)。此外，袋和给药装置管路可能会吸附视黄醇，从而进一步减少给药到患者的维生素a的量。通过使用反应性较低的棕榈酸酯而不是乙酸酯，这个问题已经大大减少。不含pvc、增塑剂、胶黏剂或乳胶的含聚烯烃的管路的引入进一步降低了维生素a的吸附。然而，当仔细检查时，这些措施被证明不足以允许tpn产品在稳定地包含维生素a的液体制剂中提供所有营养。

10、然而，由于维生素a以及例如维生素c和维生素b12被视为全pn(tpn)中所需的维生素，因此它必须是“一体式”即用型制剂的组分。一些指南涉及被认为与肠胃外营养相关的维生素(mirtallo等，jpen j parenter enteral nutr.2004,28(6):s39–s70；vanek等，a.s.p.e.n.nutrition in clinical practice 2012,27:440-491；osland等，澳大利亚肠胃外和肠内营养学会(aus-pen)用于肠胃外营养的成人维生素指南(australasiansociety for parenteral and enteral nutrition(aus-pen)adult vitamin guidelinesfor parenteral nutrition)，asia pac j of clin nutr2016,25(3):636-650)。

11、关于微量元素，大多数转向肠胃外营养的患者的微量营养素耗竭，并且由于胃肠道吸收不足、损失过多或储存或代谢异常而导致微量营养素的需求量高。微量营养素耗竭会导致临床问题，并且重要的是确保在所有肠胃外营养(pn)方案中都有足够的供应(hardy等，nutrition2009,25:1073-1084)。目前被认为是人类必需的微量元素是金属铜、铬、铁、锰、钼和锌、类金属硒和非金属碘。几种指南例如2009年的espen指南，涉及被认为与肠胃外营养相关的微量元素。

12、例如，在本领域中已知硒、碘和铜(特别是在组合时)难以包含在营养袋中，因为它们可能经历化学反应，尤其是当它们必须经历极端条件例如热灭菌和长储存期时(参见例如allwood等，肠胃外营养混合物中添加剂的相容性和稳定性(compatibility andstability of additives in parenteral nutrition admixtures)，nutrition 1998,vol.14,no.9,pp.697-706；eisenberg等，硒来源的稳定性综述(stability of seleniumsources reviewed)，feedstuffs,june 18,2012)。

13、此外，在各种制剂研究中，当试图将微量元素引入营养多室袋中时，已经历严重的稳定性问题。特别地，出名的硒损失是一个尚未解决的问题。这可能是由于se(iv)形式的硒、特别是亚硒酸钠、亚硒酸或二氧化硒形式的硒易于吸附，例如吸附到塑料材料或氧化铁上；它可以在还原剂如抗坏血酸的存在下被还原为金属硒；它可以被还原成硒化氢，这是一种挥发性物质；和/或它可以在低ph下转化为二氧化亚硒，二氧化亚硒在某些条件下也是挥发性物质。

14、除了硒之外，碘、氟和铜在配制试验中也显示出稳定性问题。铜是一种反应性实体，可以催化各种化学反应，并且已知它可以沉淀。碘化物可以被还原成碘，其具有潜在的挥发性。此外，随着时间的推移，氟的浓度呈下降趋势。因此，尽管在某些条件下，例如在peditrace、nutryelt或addaven中，可以在专门定制的塑料安瓿或玻璃瓶中用某些其他微量元素来稳定硒，以添加到如上所述的肠胃外营养产品中，但事实证明，使其在标准的肠胃外营养产品(这些产品在柔性袋中含有各种不同化合物)中稳定是一项挑战，其中容器和条件不能容易地适应单独的硒或与其他微量元素例如碘和/或铜组合的硒的特殊要求，并且，此外，通常还必须进行终端热灭菌，特别是在存在脂质乳液的情况下。

15、在针对多室aio产品中维生素和微量元素的稳定性时，ph是要考虑的另一个重要参数。维生素和微量元素具有不同的要求，但ph对脂质稳定性也很重要。葡萄糖制剂和许多微量元素需要低ph，而几种维生素和脂质乳液需要较高的ph。例如，已知碘化物(i)在具有酸性ph的溶液中更稳定。然而，对于脂质乳液来说，ph的降低会导致乳液液滴的ζ电位降低，并最终导致乳液不稳定。在存在带正电荷的微量元素的情况下，这种现象会加剧。因此，必须仔细控制宏量和微量营养素的各种pn制剂的ph，并将维生素和微量元素放置在不同腔室例如具有不同ph的葡萄糖或氨基酸腔室中，并结合某些维生素和微量元素之间的不相容性，并不是简单明了的。此外，在产品的整个保质期内应该保持最佳ph。

16、另一个关键因素是氧气，尤其是在也被设计用于长保质期的即用型多室pn产品中。已报道，当储存在密封容器中例如密封柔性袋中时，多种维生素对氧气敏感。因此，包含肠胃外营养制剂和维生素的多室袋将被设计成避免氧气的存在或吸收，例如通过使用不透氧的膜和容器以及氧气吸收剂。然而，某些化合物，特别是某些微量元素，可能需要氧气才具有长期稳定性。因此，在一个mcb中找到这两种相互冲突的条件之间的平衡是极其困难的。

17、最后，对pn产品进行终端热灭菌以使其对静脉内给药来说安全所需的高温可能对维生素和微量元素具有重大影响，使得在终端热灭菌期间和之后，即使是未灭菌制剂中的最佳条件，也可能无法维持。这一普遍问题在含有热敏感组分的大体积产品例如用于pn的mcb中加剧，因为与小体积产品相比，更大的体积需要显著的热暴露。在某些情况下，含有热敏感的维生素和/或微量元素的pn溶液可以通过无菌过滤进行除菌，从而避免热对pn制剂中某些组分的影响。然而，最终灭菌通常更好地保证最终产品的无菌性。对于含有脂质乳液的制剂来说，过滤除菌也不简单，这就是为什么市场上使用无菌过滤的产品通常不涵盖脂质乳液的原因。例如，无菌过滤要求乳液液滴的尺寸低于200nm。或者，也可以采用无菌处理。然而，这一过程非常繁琐，劳动密集，并且在监管提交过程中需要额外的过程验证数据和依据。当涉及到包含多种化合物和制剂的即用型aio产品时，这些问题成倍增加，因此在这种情况下，这种方法通常被排除作为可行的选项。相比之下，可注射乳液对热灭菌具有良好的耐受性。

18、已经开发出一些在营养多室袋中至少含有某些微量元素的产品，例如pediaven，这是一种旨在用于婴儿、儿童和青少年的肠胃外营养二元溶液，在葡萄糖腔室中含有微量元素例如上述的硒。然而，正如2014年7月所宣布的(http://www.pharmacovigilance-tours.fr/490.html)，已报道产品中以二氧化硒形式提供的硒可能由于降解在最终产品中不存在，强调了使pn产品中的微量元素稳定的问题。来自otsuka pharmaceuticals的另一种产品elneopa在作为多室袋的一部分的一个小的独立的专用腔室中含有某些微量元素。然而，这种产品不含例如以其脆弱的稳定性而著称的硒，并且它也不含脂质。

19、kr1020190105737涉及一种含有脂溶性维生素和微量元素的输液制剂，并且更具体来说，涉及一种输液制剂，其中包括多个腔室，从而分别储存还原糖、氨基酸、脂质和脂溶性维生素以及微量元素。该出版物在除多室营养产品的腔室中所含的微量元素之外还提到了硒离子，并且以硒阳离子计优选浓度为3μg/ml至7.0μg/ml。然而，没有提及解决已知问题并在制剂中使此类硒化合物稳定的具体离子或方式。

20、ep2080501a1公开了一种用于肠胃外营养的药物溶液，其将氨基酸和糖类溶液以及含有脂溶性维生素的溶液组合在以溶解氧含量低为特征的多室袋中。

21、wo2010067251a1公开了一种可注射微量元素溶液，其包含锌、锰和作为硒酸钠的硒以及铜。

22、us2010092446a1描述了一种用于pn的多室制剂，其包含氨基酸腔室和糖腔室，其中含有维生素的糖溶液含有糖和选自维生素b1、维生素b2、维生素b6、维生素b12、维生素c、叶酸、烟酸、生物素和泛酸化合物的水溶性维生素。

23、ep0704199a1还描述了一种用于肠胃外营养的热灭菌多室容器，其中葡萄糖与维生素b12和b1结合。

24、ep3053582a1公开了一种多室容器，其中维生素b12和b6在约5的ph和约4ppm的氧含量下与葡萄糖结合。

25、wo2016188876a1公开了一种用于肠胃外营养的乳液，其包含视黄醇棕榈酸酯、鱼油、油酸和生育酚。

26、cn102743394a涉及一种脂溶性维生素的注射溶液，其包含维生素a、维生素d、维生素e和维生素k。

27、jp2003212767a公开了一种用于肠胃外营养的多室袋，其在氨基酸腔室内包含小的独立容器，其中所述独立容器含有ph为4.0至7.5的微量元素铜、铁、锰和锌或维生素。它进一步讨论了在氨基酸和/或碳水化合物腔室中维生素的任选存在。不存在脂质腔室。

28、总之，尽管有某些可用产品组合起来至少部分提供了含有某些宏量和/或微量营养素的即用型制剂，但目前的技术水平仍然要求，为了满足涵盖所有相关宏量和微量营养素的肠胃外营养临床指南，要么在给药到患者之前必须将所述微量营养素添加到含有宏量营养素的三室袋(3cb)中，必须将具有不同制剂的多个袋合并，要么在即将给药之前必须为每位患者将宏量和微量营养素组装在专门制备的复合肠胃外营养制剂中。将微量营养素添加到3cb中或所述多袋方法对护理人员来说进行这些调整非常耗时，产生大量废物，并带来血液感染、针刺伤和用药错误的风险，从而对患者不利。

29、因此，非常需要提供一种即用型、一体化的肠胃外营养产品，所述产品包含所有宏量营养素和微量营养素以满足肠胃外营养临床指南，从而避免在给药前混配或手动混合制剂或向产品添加维生素和微量元素。到目前为止，由于几种关键微量营养素的不相容性和稳定性问题，特别是在终端热灭菌产品时，正寻求所述全套的所需的宏量和微量营养素，这些营养素不能同时稳定地容纳在终端热灭菌的肠胃外营养产品中。提供此类即用型aio产品将解决生态问题，也为hpn和tpn提供安全的治疗，特别是允许降低医疗风险，这可能对提高当今的护理标准做出重大贡献。

技术实现思路

1、本发明提供了一种采取多室袋形式的终端热灭菌的即用型肠胃外营养产品，其包含宏量营养素(碳水化合物、脂质和氨基酸)和微量营养素(微量元素和维生素)，其方式便满足肠胃外营养临床指南，而无需在将所述肠胃外营养制剂给药到患者之前向制剂中添加维生素和/或微量元素。由此旨在避免必须在给药肠胃外营养之前向所述肠胃外营养制剂手动添加维生素和/或微量元素或为了完全肠胃外营养疗法而将多种制剂产品合并，包括必须单独添加脂质制剂。因此，所述即用型肠胃外制剂被设计成在一个终端热灭菌的产品中容纳满足肠胃外营养指南所需的所有宏量营养素和微量营养素，包括到目前为止由于不稳定性和不相容性问题而无法稳定地包含在和提供在此类产品中的维生素和微量元素。本文公开的即用型肠胃外制剂可以在医院环境内部或外部安全地用于全肠胃外营养或部分或补充肠胃外营养。

2、根据一个方面，提供了一种终端热灭菌的多室容器(mcb)，其至少包括

3、(a)包含碳水化合物制剂和维生素的第一腔室，

4、(b)包含氨基酸制剂和维生素的第二腔室，

5、(c)包含脂质制剂的第三腔室，

6、(d)包含微量元素制剂的第四腔室，和

7、(e)包含维生素制剂的第五腔室，

8、其中所述维生素制剂至少包含维生素b12，并且其中所述微量元素制剂至少包含硒(se)。

9、根据另一方面，所述碳水化合物制剂包含选自维生素b1、维生素b2、维生素b5、维生素b6、维生素b8和维生素b9的至少一种维生素。

10、根据另一方面，所述氨基酸制剂包含选自维生素b1、维生素b2、维生素b5、维生素b6、维生素b8和维生素b9的至少一种维生素。

11、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的微量元素制剂还包含锌(zn)、铜(cu)和锰(mn)。

12、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂还包含维生素b2和/或维生素b5。

13、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂还包含维生素a，并且任选地还包含维生素d、维生素e和/或维生素k。

14、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器还包含选自钠(na+)、氯根(cl-)、钾(k+)、镁(mg2+)、钙(ca2+)、磷酸氢根(hpo4-)、甘油磷酸根(c3h7o6p2-)、乙酸根(ch3coo-)和碳酸氢根(hco3-)的至少一种电解质。所述电解质中的一者或多者可以存在于所述多室容器的一个或多个腔室或制剂中，例如所述氨基酸制剂、葡萄糖制剂和/或微量元素制剂中。

15、根据另一方面，所述电解质中的一者或多者被提供在所述氨基酸制剂中。

16、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的碳水化合物和/或微量元素腔室包含钙。

17、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的碳水化合物制剂包含葡萄糖和选自维生素b1、维生素b3和维生素b6的至少一种维生素。

18、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的碳水化合物制剂是具有约3.2至约5.5的ph的水性溶液，并包含

19、(a)约24g至约411g的葡萄糖，

20、(b)约0.1g至约1.5g的钙，

21、(c)约1.1mg至约10.0mg的维生素b1，

22、(d)约16mg至约115mg的维生素b3，和

23、(e)约0.5mg至约10.5mg的维生素b6。

24、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的碳水化合物制剂是具有约3.2至约5.5的ph的水性溶液，并包含

25、(a)约50g至约300g的葡萄糖，

26、(b)约0.2g至约1.5g的钙，

27、(c)约2.5mg至约10.0mg的维生素b1，

28、(d)约30mg至约115mg的维生素b3，和

29、(e)约2.5mg至约10.4mg的维生素b6。

30、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的碳水化合物制剂是具有约3.2至约5.5的ph的水性溶液，并包含

31、(a)约25g至约150g的葡萄糖，

32、(b)约0.1g至约1.3g的钙，

33、(c)约1.0mg至约7.5mg的维生素b1，

34、(d)约16mg至约50mg的维生素b3，和

35、(e)约0.5mg至约2.5mg的维生素b6。

36、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的氨基酸制剂包含选自维生素b8、维生素b9和维生素c的至少一种维生素。

37、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的氨基酸制剂是具有约5.0至约7.0、优选约6.0至约7.0的ph的水性溶液，并包含

38、(a)约8g至约223g的氨基酸，

39、(b)约17μg至约125μg的维生素b8，

40、(c)约120μg至约1000μg的维生素b9，

41、(d)约60mg至约340mg的维生素c，和

42、(e)任选地选自钠、钾、甘油磷酸根、镁、钙、乙酸根和氯根的一种或多种电解质。

43、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的氨基酸制剂是具有约5.0至约7.0、优选约6.0至约7.0的ph的水性溶液，并包含

44、(a)约20g至约200g的氨基酸，

45、(b)约50μg至约100μg的维生素b8，

46、(c)约200μg至约1000μg的维生素b9，

47、(d)约100mg至约300mg的维生素c，和

48、(e)任选地选自钠、钾、甘油磷酸根、镁、钙、乙酸根和氯根的一种或多种电解质。

49、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的氨基酸制剂是具有约5.0至约7.0、优选约6.0至约7.0的ph的水性溶液，并包含

50、(a)约8g至约70g的氨基酸，

51、(b)约17μg至约50μg的维生素b8，

52、(c)约120μg至约350μg的维生素b9，

53、(d)约60mg至约340mg的维生素c，和

54、任选地选自钠、钾、甘油磷酸根、镁、钙、乙酸根和氯根的一种或多种电解质。

55、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的微量元素制剂是具有约2.0至约4.0的ph的水性溶液，并包含

56、(a)约580μg至约7000μg的锌，

57、(b)约10μg至约120μg的硒，

58、(c)约80μg至约800μg的铜，

59、(d)约1μg至约350μg的锰，和任选地

60、(e)约0μg至约3000μg的铁，

61、(f)约0μg至约25μg的铬，

62、(g)约5μg至约200μg的碘，

63、(h)约0μg至约1500μg的氟，和

64、(i)约1μg至约30μg的钼。

65、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的微量元素制剂是具有约2.0至约4.0的ph的水性溶液，并包含

66、(a)约2000μg至约7000μg的锌，

67、(b)约10μg至约120μg的硒，

68、(c)约100μg至约800μg的铜，

69、(d)约25μg至约350μg的锰，和任选地

70、(e)约250μg至约3000μg的铁，

71、(f)约2μg至约25μg的铬，

72、(g)约50μg至约200μg的碘，

73、(h)约500μg至约1500μg的氟，和

74、(i)约5μg至约30μg的钼。

75、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的微量元素制剂是具有约2.0至约4.0的ph的水性溶液，并包含

76、(a)约580μg至约2800μg的锌，

77、(b)约10μg至约60μg的硒，

78、(c)约80μg至约300μg的铜，

79、(d)约1μg至约30μg的锰，和任选的

80、(e)约0μg至约1000μg的铁，

81、(f)约0μg至约5μg的铬，

82、(g)约5.0μg至约45μg的碘，

83、(h)约0μg至约250μg的氟，和

84、(i)约1μg至约10μg的钼。

85、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的微量元素制剂还包含浓度为约50mm至约400mm的有机酸，所述有机酸选自苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸和富马酸。

86、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂包含维生素b2、维生素b5和维生素b12。

87、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂包含

88、(a)约0.5mg至约6.0mg的维生素b2，

89、(b)约4.3mg至约45.0mg的维生素b5，和

90、(c)约0.7μg至约35.0μg的维生素b12。

91、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂包含

92、(a)约2mg至约6mg的维生素b2，

93、(b)约10mg至约40mg的维生素b5，和

94、(c)约2μg至约30μg的维生素b12。

95、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂包含

96、(a)约0.5mg至约4.0mg的维生素b2，

97、(b)约4.3mg至约45.0mg的维生素b5，和

98、(c)约0.7μg至约15.0μg的维生素b12。

99、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂还包含维生素b2、维生素b5、维生素b12、维生素a、维生素d、维生素k和维生素e。

100、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂是具有约5.0至约7.0的ph的脂质乳液，并包含水性相和以所述脂质乳液的总重量计约1重量％至约20重量％的油相。

101、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂含有不超过约4ppm的溶解氧。

102、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂含有不超过约2.5ppm的溶解氧。

103、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂含有不超过约1.5ppm的溶解氧。

104、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器包含第六腔室，其包含

105、(a)具有约5.0至约9.0的ph的脂质乳液，其包含水性相和以所述脂质乳液的总重量计约1重量％至约20重量％的油相，并含有少于约1.5ppm的溶解氧，

106、(b)维生素a，和任选地至少一种维生素，所述维生素选自维生素d、维生素k和维生素e。

107、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂是具有约5.0至约7.0的ph的水性溶液，并包含维生素b12和任选的选自维生素b2和维生素b5的至少一种维生素，并且还包含少于约1.5ppm的溶解氧。

108、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的脂质制剂包含水性相和约5重量％至约35重量％的油相。

109、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的脂质制剂包含维生素a和任选的选自维生素d、维生素k和维生素e的至少一种维生素。

110、根据又一方面，所述终端热灭菌的多室容器的脂质制剂包含维生素a、维生素d、维生素k和维生素e。

111、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器分别包含以下量的脂溶性维生素：

112、(a)约215iu至约6600iu的维生素a，

113、(b)约100iu至约1700iu的维生素d，

114、(c)约8iu至约40iu的维生素e，和

115、(d)约30μg至约650μg的维生素k。

116、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器分别包含以下量的脂溶性维生素：

117、(a)约500iu至约6000iu的维生素a，

118、(b)约1000iu至约1500iu的维生素d，

119、(c)约10iu至约40iu的维生素e，和

120、(d)约100μg至约400μg的维生素k。

121、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器分别包含以下量的脂溶性维生素：

122、(a)约215iu至约6000iu的维生素a，

123、(b)约400iu至约1500iu的维生素d，

124、(c)约8iu至约25iu的维生素e，和

125、(d)约30μg至约300μg的维生素k。

126、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器通过湿热进行终端热灭菌。

127、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的腔室通过非永久密封件彼此分隔。

128、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的第四和第五腔室各自具有约2.5ml至约50ml的容积。

129、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器中的制剂可以通过打破将所述腔室彼此分隔的非永久密封件来重构。

130、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器被外袋或外包装覆盖，优选地被保护所述mcb的制剂免于光的影响的避光外袋覆盖，并优选地提供另一个湿气和/或气体阻隔物，例如铝箔或聚丙烯膜。本发明的mcb可以在装入外袋之前灭菌，但是也可以与外袋一起灭菌。在这种情况下，外袋材料必须能够承受热灭菌。

131、根据另一方面，将氧气吸收剂或清除剂例如基于铁盐的吸收材料置于内袋或主袋与外袋之间。

132、根据另一方面，向具有外袋的产品添加指示氧气是否已渗透过所述外袋和产品的氧气指示剂(参见例如ep1909736b1)。

133、根据另一方面，提供了一种终端热灭菌的肠胃外营养制剂，其从根据本发明的多室容器重构。

134、根据另一方面，提供了一种终端热灭菌的肠胃外营养制剂，其具有约5.0至约7.2、优选约6.0至约7.0的ph，并包含脂质、氨基酸、碳水化合物和

135、(a)约10μg至约140μg的硒，

136、(b)约215iu至约6600iu的维生素a，和

137、(c)约0.7μg至约35.0μg的维生素b12。

138、所述终端热灭菌的肠胃外营养制剂可以通过重构上述本发明的终端热灭菌的多室袋来提供。

139、根据一个方面，所述终端热灭菌的肠胃外营养制剂还包含

140、(a)约580μg至约10000μg的锌，

141、(b)约80μg至约800μg的铜，和

142、(c)约1μg至约350μg的锰。

143、根据另一方面，所述终端热灭菌的肠胃外营养制剂还包含

144、(a)约100iu至约1700iu的维生素d，

145、(b)约8iu至约40iu的维生素e，

146、(c)约30μg至约650μg的维生素k，

147、(d)约1.0mg至约12.0mg的维生素b1，

148、(e)约16mg至约115mg的维生素b3，

149、(f)约0.5mg至约12mg的维生素b6，

150、(g)约17μg至约125μg的维生素b8，

151、(h)约120μg至约1000μg的维生素b9，

152、(i)约60mg至约400mg的维生素c，

153、(j)约0.5mg至约12.0mg的维生素b2，和/或

154、(k)约4.3mg至约45.0mg的维生素b5。

155、根据另一方面，终端热灭菌的肠胃外营养制剂还包含

156、(a)约0μg至约3000μg的铁，

157、(b)约0μg至约25μg的铬，

158、(c)约5μg至约260μg的碘，

159、(d)约0μg至约2000μg的氟，和/或

160、(e)约1μg至约40μg的钼。

161、根据另一方面，终端热灭菌的肠胃外营养制剂包含约20g/l至约40g/l的脂质、约60g/l至约160g/l的葡萄糖和约20g/l至约80g/l的氨基酸。

162、根据另一方面，所述肠胃外营养制剂包含约0.3g至约4.5g的三水合乙酸钠、约0.4g至约6.8g的氯化钾、约0.1g至约3.0g的六水合氯化镁、约0.5至约11.0g的水合甘油磷酸钠和约0.08g至约1.6g的二水合氯化钙。

163、根据另一方面，所述肠胃外营养制剂包含约0.5g至约1.5g或约1.0g至约3.2g的三水合乙酸钠、约0.6g至约2.0g或约1.8g至约4.5g的氯化钾、约0.2g至约0.8g或约0.6g至约2.0g的六水合氯化镁、约1.0g至约3.0g或约2.7g至约8.0g的水合甘油磷酸钠和约0.1g至约0.5g或约0.4g至约1.2g的二水合氯化钙。

164、根据另一方面，所述终端热灭菌的肠胃外营养制剂包含约1.0至约1.6g/l的三水合乙酸钠、约1.0g/l至约2.5g/l的氯化钾、约0.3g/l至约1.0g/l的六水合氯化镁、约1.5至约4.0g/l的水合甘油磷酸钠和约0.1g/l至约0.8g/l的二水合氯化钙。

165、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器和从其重构的肠胃外营养制剂包含赋形剂。

166、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器或从其重构的肠胃外营养制剂包含选自例如纯化卵磷脂、甘油、油酸钠、氢氧化钠、乙酸、盐酸、苹果酸、mct油或氮气的一种或多种赋形剂。

167、根据另一方面，在口服或肠内营养不可行、不足或禁忌时，将从所述终端热灭菌的多室容器重构的肠胃外营养制剂提供给患者。

168、根据另一方面，所述被提供从所述终端热灭菌的多室容器重构的肠胃外营养制剂的患者是成人或青少年患者。

169、根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器和从其重构的肠胃外营养制剂被设计用于向在医院或家庭环境中的患者提供肠胃外营养。根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器和从其重构的肠胃外营养制剂被设计用于提供给家庭肠胃外营养(hpn)患者。